对肝炎、肝硬化几种典型疑难病症的用药体会

河北中医肝病医院院长 主任医师耿兰书

    一、肝硬化、门脉高压的中医治疗　　

    根据中医病因病机理论，结合现代医学对于肝纤维化、肝硬化病理机制的认识以及近年的研究成果，肝纤维化、肝硬化可归属于中医的“癥积”、“肝积”等疾病范畴。中医认为“癥积”、“肝积”等的病机本质以血瘀痰结为主。清代陈士铎认为：“肝气一郁……日积月累，无形化为有形”，同时，“自郁成积，自积成痰，痰挟瘀血”，据此，再结合多年的临床经验，我们认为脾气亏虚、痰瘀交结、肝络阻塞是本病的主要病机特点。肝病大师关幼波也指出，“肝硬化是由于气虚血滞，以致瘀血滞流，着而不去，凝血与痰湿蕴结，阻滞血络则成痞块(肝脾肿大)，进而凝缩坚硬，推之不移；若脉道受阻则络脉怒张，青筋暴露。”临床上慢性肝炎、肝硬化患者的肝组织学观察结果表明肝内纤维结缔组织增生是主要病理特征之一。　　

    治疗方面，姜春华认为“肝硬化以血瘀为先，治疗应以活血化瘀为主，使肝脏血行畅通，瘀血化除，瘀化则血行更畅，血行则瘀无所留，由此而肝气亦得畅通而无所窒碍。” 近年来广泛而深入的中药药理研究表明，活血化瘀中药可抑制结缔组织的异常增生，促进增生的结缔组织的吸收与分解。同时部分实验已证明，化痰药对实验性结缔组织增生性病变具有较好的防治作用。而扶正补益药在抗肝纤维化的研究中也同样有着重要的意义，慢性肝炎、肝硬化就整个病程而言多属本虚标实，除肿大的肝脾作为积块属实证外，每露正败之象，如乏力、消瘦面黄、纳呆便溏等。一味攻伐非但于消积无益，反使脾气更虚、预后更差。古人曾有“健脾即可以磨积，脾健积自消”之说。这也是体现久病治本的一个方面。《活法机要》中也明确指出：“壮人无积，虚人则有之”。肝实质细胞损伤及机体免疫机能的变化在肝纤维化的发生发展中起着重要的作用，而扶正补益药可保护肝细胞、调控机体免疫功能，同时还可在不同水平上影响结缔组织的代谢，与活血化瘀、化痰散结药同用可取得相得益彰之效。同时，肝脏体阴而用阳，有藏血之能，以血为本，肝的病理特点是阳常有余、阴常不足，肝火常盛而肝血常亏，故辅以养血柔肝以护肝体。肝主疏泄，肝气易郁，气滞则血瘀、则痰凝，“久病入络”，肝络闭塞，故兼以疏肝通络。根据以上认识，我们确立了益气养血、活血化瘀、化痰散结、疏肝通络为肝纤维化、肝硬化的基本治则。临床当中我们体会到益气养血结合活血化瘀法比单纯活血化瘀效果要好，疏肝通络结合活血软坚药比单纯活血软坚对缓解门脉高压效果更佳。　　

    根据如上观点，我们治疗肝硬化代偿期和失代偿期，常用的自拟方药是：“肝复康胶囊”以健脾益气、养血活血为主，佐以清热解毒、清热利湿，用于调节免疫功能、抑制病毒复制，并能有效的提高白蛋白降低球蛋白；“通络软坚胶囊1-3号”活血化瘀、软坚散结、舒肝通络，用于软化肝脾、降低门脉高压；“消臌软坚丸1-2号”活血化瘀、行气利水，治疗肝硬化胸、腹水；“缩脾胶囊”祛痰散结，缓解脾亢治疗巨脾；“止血生血灵胶囊”养阴补血、凉血止血，提高患者的白细胞血小板；“健脾养胃胶囊”健脾和胃、舒肝理气，治疗消化不良，并有治脾肿大之功效等等。我们还采用了中成药复方疗法，即用两个以上的方药根据患者病情联合用药，或配合汤药不同时间服用，达到整体治疗、辨证施治、增强疗效的目的。我们多年来先后治疗了数万名肝硬化患者，都取得了满意了疗效。　　

    具体药物的选用：健脾益气、养血柔肝类如红参、党参、黄芪、砂仁、白术、茯苓、当归、熟地、何首乌、鸡血藤、白芍等；活血化瘀、化痰散结类如丹参、炙鳖甲、龟板、醋山甲、红花、桃仁、生牡蛎、莪术、土元、水蛭等；疏肝通络类如丝瓜络、地龙、醋山甲、柴胡、郁金、青皮、赤芍、泽兰叶、枳壳等；凉血止血类如三七、地榆、小蓟等。　　

    用现代医学关点论述一下我们治疗肝纤维化、肝硬化，常用中草药的药理作用：　　

    目前对肝纤维化的研究共识认为，肝星状细胞（HSC）的活化、增殖是肝纤维化的病理发生发展过程中的关键环节，中药的单味药研究方面，丹参能降低TGF-β1RNA的含量，抑制肝星状细胞(HSC)转化为成纤维细胞的核分裂和增殖，并明显抑制I、Ⅱ和Ⅳ型胶原量的病理性增加。桃仁提取物通过提高肝组织胶原酶的活性和抑制肝星状细胞的活化，可有效抑制胶原等基质成分的合成代谢，促进其分解代谢。地龙则可能通过降低α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA，是肝星状细胞激活的标志）、TGF-β1、TIMP-1蛋白表达并促进基质金属蛋白酶-13（MMP-13）蛋白表达而抑制大鼠肝脏纤维化组织的形成，其本身含有的蚯蚓胶原酶能够直接降解间质胶原酶。当归则能显著抑制成纤维细胞增生，抑制肝内胶原合成，促进肝细胞再生。同时，泽兰、小蓟、赤芍、莪术、郁金等均可通过抗肝损伤、改善肝脏微循环、促进肝细胞再生等途径而参与抗纤维化的不同环节。　　

　　复方研究方面，含鳖甲、黄芪、当归、丹参、赤芍等中药复方制剂能通过多靶点、多途径、多机制影响肝纤维化逆转及形成环节产生抗肝纤维化疗效。如通过抑制转化生长因子β1（TGF-β1）等细胞外基质生成的主要促进因子，从而影响肝星状细胞的活化、增殖及细胞外基质的生成。通过减少肝内TIMP-1的表达，进而增强基质金属蛋白酶的生物活性，并从基因转录水平上诱导多种基质金属蛋白酶的生成，达到降解过度沉积的细胞外基质、软化肝脏之目的。同时，分子生物学研究还证实能抑制肝组织Ⅱ、Ⅲ型胶原mRNA的表达，在体外能抑制培养的肝星状细胞Ⅳ型胶原mRNA的表达，提示中药作用部位在于胶原基因的转录水平。　　

　　二、慢性肝炎、肝硬化肝脾肿大的中医治疗　　

　　中医理论认为，肝脾肿大乃湿热疫毒内袭营血，病久阻于肝脾之络，气机阻滞，瘀血内留，痰浊阻络，日久为积，而成“肝积”。　　

　　在临床治疗中发现，部分患者肝细胞功能损害较轻，然而脾脏较肿大，其原因或既往曾反复外感、多次发烧，营卫失和，或因脾气亏虚、胃失和降，长期腹胀便溏、纳差、消化不良因致运化失职，精微不化反生痰瘀，内积而成脾脏肿大。所以在治疗上，要强调注意保养，第二要根据病因各异采用不同的方药辨证施治，方能取得较好疗效。对于多数慢性肝病肝脾肿大者，治宜疏肝健脾、养阴活血、益气和胃，常用如党参、黄芪、砂仁、白术鸡内金、白芍；柴胡、郁金、当归、丹参、桃仁、红花、炙鳖甲、泽兰叶；熟地、枸杞子、香附、木香等辨证选药组方即可。对于肝硬化脾肿大患者则又侧重于软坚通络，常用如党参、黄芪、当归、丹参、炙鳖甲、醋山甲、郁金、泽兰叶、生牡蛎、莪术、水蛭、三七、小蓟等。对于巨脾病人，应用化瘀祛痰、软坚散结中药组方，配合脾介入疗法缓解脾亢，把脾治软治小。　　

　　三、中西医结合治疗肝硬化、脾肿大、门脉高压　　

　　目前国家治疗肝硬化、脾肿大、门脉高压主要是手术治疗或用一般保肝药维持治疗，尚无系统的治疗方药，所以患者花钱很多，而生存率很低。　　

　　2005年5月在北京召开的“中华医学会第十二次全国病毒性肝炎与肝病学术会议”上，知名专家专题报告中讲到：“20%－30%的肝硬化可以发展为失代偿期肝硬化；6%－15%可发展为肝细胞性肝癌。而五年存活率：代偿期肝硬化为55%，失代偿期肝硬化为14%。每年死于乙肝相关性肝病约为30万－50万人。”2005年9月在上海召开的“首届国际中西医结合肝病学术会议”上，中外专家的共识是肝纤维化、肝硬化都是可逆转的。这一共识为我们中西医结合治疗肝硬化更坚定了信心。　　

　　我们河北中医肝病医院，自建院多年来一直在从事各种肝炎、肝硬化的研究和治疗，远在十年以前，我们以中医为主结合西医治疗过的中晚期肝硬化患者，遍布全国各省市及十几个国家和地区。不少人健在，一直在参加工作。但有一部分人因当时治疗时间短，停药过早，又不注意保养，受大累、生大气或喝大酒，先后出现复发。近几年来，我们总结了经验，发展了疗法，研制了治疗各种肝炎、肝硬化、脾肿大、门脉高压、胸腹水、肝癌、脂肪肝、胆囊炎、胃病及各种合併症、体症的院内制剂43种，通过口服及高位灌肠或低位灌肠法加强治疗的汤药协定处方72个，购进大量现代化的检验、检测及抢救设备，引进和培养了一大批中西医结合的专家队伍，把我院发展成为现代化的、大型的、充分突出中医的中西医结合的肝胆病专科医院。　　

　　对于来诊的患者，经检验发现肝功能明显异常或出现胸腹水、消化道出血、肝昏迷或多脏器衰竭的危重患者，收入住院采用“中西医结合三联法”进行救治。在住院部，医生护士必须遵照院内制订的中西医结合治疗规范和护理规范，从事治疗和护理、书写中西医结合病历和护理记录，实行中西医结合院长查房。所谓中西医结合三联法就是：运用院内中成药采用复方疗法整体治疗，再根据病情变化辨证施治：口服汤药或用汤药高位灌肠或低位灌肠治疗，增强疗效；同时结合西医的常规治疗或高科技检验手段及抢救手段，中西医密切结合进行抢救，大大提高了对危重患者抢救的成功率，减少了病死率，90%以上的危重患者都能转危为安，病情稳定，平均住院一个月左右，顺利出院。出院后转门诊部同其他较稳定的肝炎、肝硬化患者一样，服用院内中药制剂。门诊专家根据患者不同的病情，分阶段按疗程采用院内中成药复方疗法辨证施治。　　

　　对于肝硬化患者，口服我院制剂：肝功能异常者服用“养肝退黄丸”治疗胆红素升高，“降酶丸”降低转氨酶，“肝复康胶囊”调节免疫功能、调整蛋白比值，“通络软坚胶囊1-3号”软肝缩脾降低门脉高压，“消臌软坚丸1-2号”软肝软脾、降低门脉高压、理气利尿，治疗胸腹水，“缩脾胶囊”配合脾介入疗法缓解脾亢治疗巨脾，“止血生血灵”提高白细胞血小板，“克岩胶囊”软肝软脾软瘤抗癌，配合肝介入疗法治疗肝癌等等。　　

　　以上方药联合运用，体现了整体治疗和辨证施治相结合的治疗大法，要求肝硬化患者坚持服药3－4年左右，达到把病毒转阴或稳定到弱阳。生化检验：白蛋白、球蛋白、胆红素、转氨酶恢复正常或基本正常，化验血常规、肝纤维化四项基本恢复正常。作B超前后对照：肝脏明显治软、脾脏明显治小、门静脉明显降低。作肝活检，从肝穿病理片对照显示肝硬化明显逆转。患者面色好，体症消失，能上班工作，方可停药。停药后注意保养，绝对忌酒，定期复查，若发现异常，及时治疗，即可健康长寿。　　 　

　　附肝活检典型病历：　　

　　两例肝硬化患者经8 个月以上的我院中药治疗，治疗前后肝脏病理组织学对照 (以下病理资料，由报告，北京佑安医院制作)。提示肝硬化经中药治疗是可逆的。

四、中西医结合三联法治疗肝硬化顽固性腹水的临床研究

　　顽固性腹水亦称“重度腹水”、“难治性腹水”、“抗利尿剂性腹水”,是肝硬化的晚期表现。系指经严格的限钠、水摄入,大剂量利尿剂加强治疗后仍不能缓解的腹水,尽管其仅占肝硬化腹水16.1%,但其发生是肝功能衰竭、肝功能失代偿的明显标志,死亡率较高,预后极差, 据报道50%的患者6个月内死亡,75%的患者12个月内死亡[1],其治疗方法有别于一般性肝硬化腹水。为此我们近十年来运用中西医结合三联法：即运用院内制剂，采用中成药复方疗法，调整蛋白比值、提高血小板白细胞、软肝缩脾、降低门脉高压、理气利尿。结合汤药辨证施治，增强疗效：即采用口服汤药辨证施治理气利尿，加强对大量腹水、胸水的治疗；采用高位灌肠法，通腹泻浊，消除内毒素，恢复肾功能，纠正肝肾综合症；采用汤药低位灌肠法，退黄脱氨，醒脑开窍，有效治疗高黄疸肝昏迷。再结合现代化西医的诊疗手段或高科技抢救措施，明显提高了疗效。提高了危重患者的成活率，大大降低了和死亡率。

　　为了鉴定中西医结合三联法的疗效，我们观察治疗了从2000年10月-2003年1月共50例肝硬化顽固性腹水住院患者,取得了较好的疗效,现报道如下：

资料与方法

　　1、诊断标准  鉴于目前国内外对肝硬化顽固性腹水尚无统一诊断标准，参照2000年西安第十次全国病毒性肝炎防治及肝病学术会议讨论修订的肝硬化诊断标准[2]及《新编实用肝胆病学》[3]顽固性腹水诊断标准，制定以下标准：(1)附合2000年西安会议肝硬化诊断标准；(2)腹水量多，增长迅速;(3)腹水持续超过3个月；(4)对钠和水不能耐受；(5)无自发性利尿反应,对利尿剂无利尿效应；(6)肝肾综合征者须尿钠≤10mmol/L；(7)双下肢浮肿/伴有低钠血症/发生肾功能衰竭；(8)B超或CT显示大量腹水,（9) 排除心源性腹水、癌性腹水、结核性腹水等。

　　2、临床资料  98例住院患者,均符合上述诊断标准,按住院先后顺序1：1比例随机分为中西医结合治疗组(以下简称治疗组)50例,其中男性41例,女性9例,年龄28-72岁,HBV标志物阳性45例，HCV感染者1例，酒精性肝硬化2例，血吸虫肝硬化1例，腹水持续时间4个月-16个月,平均6个月,伴有胸水9例,低钠血症15例,肾功能不全者29例;西医治疗组(以下简称对照组)48例,其中男性39例,女性9例,年龄26-68岁, HBV标志物阳性43例，HCV感染者1例，酒精性肝硬化3例，血吸虫肝硬化1例，腹水持续时间5个月-16个月,平均7个月,伴有胸水7例,低钠血症14例,肾功能不全者28例。两组患者年龄、性别、病情程度,腹水持续时间等方面基本一致,具有可比性。

　　3、治疗方法  对照组：即西医常规治疗。注意休息、营养，控制钠、水的摄入量,适量输人血白蛋白、新鲜血浆，应用西药利尿剂。对严重低钠血症，静脉补充高渗NaCl以纠正。对于胆红素、转氨酶升高者，配合清开灵、茵栀黄、苦黄、丹参、促肝细胞生长素、肝炎灵等选择应用。对于有出血倾向或出血患者，及时止血，口服心得安缓解门脉高压。注意观察和及时纠正电解质紊乱，用氨基酸，精氨酸、雅博司等防治肝性脑病。肾功能不全者，可用654-2、多巴胺改善肾脏血流循环等。第三代头孢菌素或欣安林、泰能等抗生素治疗自发性细菌性腹膜炎，部分具有腹水回输指征者可行腹水浓缩回输术。

　　治疗组：西医常规治疗同对照组，在此基础上加用本院研制的中成药和汤剂处方。具体有肝复康胶囊（红参、首乌、当归等），每天3次，每次5粒。消臌软坚丸（丹参、生黄芪、白术、炙鳖甲、醋山甲、沉香、葶苈子等）, 每天3次,每次7克。中药保留灌肠汤（大黄、牡蛎、泽泻等），每天1-2次，1至2周一个疗程。治腹水汤药方一（湿热内蕴型：泽泻、泽兰、车前子、茯苓皮、冬瓜皮、白术等）、方二（肝肾阴虚型：炒白术、泽泻、泽兰、沙参、麦冬、陈皮、车前子等）；方三(健脾消胀汤：柴胡、炒枳壳、香附、炒槟榔、厚朴、大腹皮、泽泻等)；方四(治胸水汤药：生黄芪、 炒白术、全瓜蒌、葶苈子、冬瓜皮等），均每天1剂。复方大承气汤（大黄、芒硝、栀子、金银花、 蒲公英等），每天2剂，3天为一个疗程。

　　出院后对照组根据具体病情采取常规的保肝利尿治疗，治疗组在此基础上，继续服中成药为主的整体复方治疗。

　　4、观察项目：观察治疗前及治疗后1个月的体征变化，A/G比值、肾功能、24h尿量、纤维化四项、肝胆脾腹B超等，出院后随访6个月，观察腹水复发情况。

　　5、统计学方法：采用X2检验和t检验。

结果：

　　1、疗效判定标准：参照中医内科疾病诊疗常规国家标准应用标准[4]，具体为①显效：腹水及全身症状缓解或消失，肝功能基本恢复正常。②有效：腹水及其它症状好转，实验检查有改善。③无效：腹水未见减轻，症状及肝功能无 改善或恶化。

　　2、治疗结果：治疗组，显效25例，有效21例，无效4例，总有效率92%；对照组，显效5例，有效20例，无效23例，总有效率52.1%（P＜0.01），两组总有效率有显著差异。

　　3、两组患者治疗前后肝功能及蛋白变化见表1，治疗前两组各项数值无明显差异，治疗后两组均较治疗前有明显改善（P＜0.01），治疗组与对照组治疗后有显著性差异（P＜0.05）。

表1  两组患者治疗前后肝功能蛋白平均值变化比较（X±S） 

 
注：*两组治疗后比较 P＜0.05，两组治疗前后各项指标比较均P＜0.01.

    4、两组患者治疗前后临床症状变化比较见表2，治疗后两组患者乏力、纳差、腹胀、双下肢浮肿、尿少等有不同程度改善，有尿少、腹胀等方面治疗组优于对照组（P＜0.01）。

表2  治疗前后两组患者临床症状变化比较
注：*两组治疗后比较 P＜0.01.

　　8、两组腹水消退患者随访比较情况  腹水反复发作是影响肝硬化预后的重要因素，顽固性腹水尤其易复发。本研究对部分腹水消退患者出院后6个月进行了初步随访观察，治疗组随访46例，复发12例，26.1%，对照组随访21例，复发17例，81.0%，提示治疗组对顽固性腹水疗效稳定，远期效果也较明显。

讨论

　　肝硬化顽固性腹水，属中医“臌胀”范畴，是肝硬化的晚期表现，其发病因素除公认的引起早期腹水的主要原因如钠水潴留、门脉高压、低蛋白血症以及淋巴液漏出过多外，多种并发症如自发性细菌性腹膜炎，严格限制钠及利尿剂导致的低钠血症、肝肾综合征、内毒素血症等诱发或加重了本病的产生与发展。此时仅用大量西药利尿剂往往无效。中医认为本病的形成是在肝硬化气虚血瘀基础上，导致肝脾肾功能彼此失调，造成气血水不通，水湿停于胸腹所致，病机复杂，因此诊治应有异于一般肝硬化腹水，同时，大量利尿剂逐水又会伤阴、损及脾肾，常常诱发消化道大出血，电解质紊乱，导致肾衰，往往加重病情。

　　我们在西医常规治疗的基础上，采用本院研制的中成药，肝复康胶囊气血双补，养肝益肾，以提高白蛋白、调整蛋白比值、增强机体免疫功能为主，并能促进肝细胞再生以改善肝功能；消臌软坚丸健脾利湿、舒肝理气、行气利水、软坚散结，以阻逆肝纤维化、缓解门脉高压、利尿为主，并能有效调整蛋白比值、改善肝功能、软肝缩脾。治腹水汤药，则主要根据肝硬化腹水后期的主要证型：湿热内蕴型及肝肾阴虚型而设，通过辨证施治，重在利尿，增强对顽固性腹水的功效，部分患者胃肠胀气偏重，口服健脾消胀汤，健脾利湿、舒肝理气，以理气为主结合利水缓解腹胀。对早期的稀释性低钠血症应予限水，酌情给予渗透性利尿剂(如甘露醇)排出多余水分，而对真性缺钠性低钠血症不仅需饮食给钠，严重时还需静脉补钠。肝硬化患者积极处理低钠血症对防治肝性脑病及肝肾综合征有益。中药保留灌肠法则主要用于治疗肾功能不全患者，中医认为肝病晚期并发肾功能不全，多是正气本虚，浊毒瘀热阻滞、气化失司所致，在加强支持治疗、配合肝复康胶囊等扶助正气的基础上，通过中药高位保留灌肠，降低尿素氮、肌酐，保护肾功能，又有退黄降酶及利尿之功能。其疗效机制，除透析、导泄作用外，还与消炎抑菌、解除肾小管痉挛、改善微循环、清除内毒素以及提高机体免疫功能等有关。复方大承气汤加减治疗主要用于胸腹腔感染及高烧不退、用抗生素疗效不佳的患者，与抗生素联合用药，能有效退热而缓解病情，中医认为腹水并发自发性细菌性腹膜炎等感染，多是由于脏腑气机郁滞，升降失司，郁结化热而致里热实证，进而热、毒、瘀、湿结聚不散而成热毒炽盛、气血逆乱。本方清热解毒、通腑攻下为主，具有明显的抑菌消炎、清除内毒素、增强机体非特异性抗感染能力等作用。退黄降氨汤“方一、方二”，采用低位灌汤法治疗高黄疸肝昏迷或低黄疸肝昏迷，退黄降氨汤清热、解毒、化痰开结、醒神开窍，消除大肠内毒素，有明显的退黄疸降血氨作用。在配合输精氨酸、雅博司等西药，明显提高了对肝昏迷患者的治愈率，减少了病死率。

　　出院后的随访证实中西医结合三联法，还可以明显降低肝硬化腹水的，远期疗效理想，这对改善肝硬化病人的预后尤为关键。

　　临床观察中西医结合的三联法：即运用院内制剂，采用“中成药复方疗法”扶正祛邪为基础的整体治疗，结合汤药通过口服及高位保留灌肠或低位保留灌肠法辨证施治，增强疗效。中成药和汤药的联合运用能有力地阻逆肝纤维化、缓解门脉高压，保护肝细胞、改善肝功能，提高血浆白蛋白、增强机体免疫力，抑菌抗炎、改善肾功能、消除内毒素血症等，再结合西医利尿剂，白蛋白、血浆，扩容，纠正电解质紊乱，抗感染、止血、防治肝性脑病等对症处理，能有效地消除胸水、腹水，显著提高肝硬化顽固性腹水的疗效。

附肝硬化腹水典型病历：

 

 

参考文献
1  Arroyo V,Gerbes Al,Dubley FJ,Gentilinip,Luffi Get al.Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome incirrhosis.Hepatology,1996;23(1):P164-176
2  病毒性肝炎防治方案.中华传染病杂志,2000,8:324-329
3   池肇春,叶维法主篇.新编实用肝病学,中国医药科技出版社出版,1994:237
4  朱文峰主编,中医内科疾病诊疗常规国家标准应用,湖南科学技术出版,1999:403