谈乙型肝炎的发病与中西医治疗

河北中医肝病医院院长　 主任医师　耿兰书

    病毒性肝炎是由多种病毒引起的肝脏炎症。目前，已经明确的病毒性肝炎的病毒原有5种：即甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒。这五种病毒在肝细胞内复制，引起肝脏炎症。今天我重点谈一下乙型肝炎的发病与治疗。
    乙肝是世界上三大顽症之一。全世界乙肝带毒者约3.7亿人，而我国是乙肝高发区，约有7.2亿人感染过乙型肝炎病毒，乙肝病毒的携带率为总人口的10%左右，乙肝表面抗原带毒者约1.3亿人。全国现有慢性肝炎病人约3000万人。这些慢性肝炎的危害：一是通过血液将乙肝病毒传染给他人，二是激发肝纤维化，可形成肝硬化。20%-23%肝硬化可以发展为失代偿期肝硬化；6%-15%可发展为肝细胞性肝癌。而5年存活率：代偿期肝硬化为55%，失代偿期肝硬化为14%。每年死于乙肝相关性肝病约为30万-50万人，其中50%为原发性肝癌，我国每年用于治疗肝病的医疗费约1000亿元。
    如何治疗乙肝？如何在治疗乙肝阳性转阴的同时，阻断和治疗肝纤维化，从而防止肝硬化的产生？又如何治疗肝硬化？这是我们医疗界的重大科研课题。
    现在我从不同的角度综合谈谈乙肝的发病和治疗方面的一点体会，供从事肝病防治的同仁们参考。
    HBV是不完全双链DNA病毒，呈球状，属于包膜病毒。HBV DNA是病毒的基因组。它与病毒复制所必需的DNA聚合酶密切相关，两者被壳蛋白[核心蛋白、核心抗原(HBcAg)]包绕而受到保护。核酸与壳体共同构成核壳体，即病毒的核心颗粒。包膜是由含有表面蛋白(HBsAg)的脂多糖蛋白构成。核心颗粒以蛋白质包膜包裹，组装成完整的病毒体。这种病毒体具有感染性，病毒的复制在肝细胞内。
    肝炎病毒HBV的排出途径：乙肝病毒可存在于人的血液、唾液、汗液、尿液、眼泪、精液、阴道分泌物、月经排出物、母乳、关节液、腹水和脑脊液中。
    乙肝病毒的传播途径是通过血液、血液制品传播，医源性传播，母婴垂直传播，交叉感染传播，密切接触传播。
    乙型肝炎的发病机制是一较复杂的过程，有实验表明，乙型肝炎病毒入侵靶细胞，可引起细胞免疫和体液免疫应答，并激发自身免疫反应及免疫调节功能紊乱，介导细胞毒性反应，引起肝细胞的损伤。HBV不直接引起肝细胞病变，肝细胞的损伤与机体免疫应答所致的免疫损害有关，其中T细胞和非T细胞对肝细胞的细胞毒作用是引起肝细胞损伤的重要原因，并决定着HBV感染者的临床表现及转归。所以如何消灭病毒，纠正不正常的细胞免疫反应成为治疗乙肝的重要环节。
    根据如上乙肝病原学研究，人们得了乙肝后怎么办呢？就应该注意休息，加强营养，增强机体免疫功能。在治疗前，应在医生指导下做必要的检验及体症检查，结合中医传统的诊断手段，选择适当的药物作综合性治疗，方能抓住治疗病机，有效地调节人体的免疫功能，有力地抗病毒，消除肝细胞炎症，阻断和消除肝纤维化，使乙肝患者得到妥善的治疗，早日恢复健康。
    若不注意保养，不作必要的检验和诊断，不顾患者病情的轻重、肝脏损害程度，盲目地看广告选用一种固定的方药服用，往往会贻误病机，或因方不对症，药物的毒副作用使已经损害的肝脏更受打击，导致慢性肝炎久治不愈，或发展为重症肝炎、肝硬化、肝癌。
    目前，我们国家治疗乙肝常用的抗病毒药物有干扰素、核苷类药物。
    一、干扰素  干扰素有α、β、γ三种，分别由白细胞、成纤维细胞和免疫淋巴细胞产生，具有抗病毒、抗细胞分裂和免疫调节活性。用于抗病毒性肝炎治疗的主要是干扰素α，它是目前国内、外公认治疗病毒性肝炎的有效药物。干扰素α用药24周，e抗原的血清转换和HBV-DNA定量转阴、HBV-DNA拷贝数＜105/ml只有35%左右，对前C区和C区基因变异的慢性乙肝病例，即e抗原阴性，e抗体阳性者，用药24周，HBV-DNA拷贝数＜105/ml只有10-15%。
    普通干扰素注射后半衰期只有4-6h，目前干扰素有新的发展，即聚乙二醇干扰素，疗效略有提高。聚乙二醇干扰素，是聚乙二醇和干扰素相结合，进入血液中缓慢释放，使药物半衰期延长，疗效提高，这种干扰素也叫长效干扰素，长效干扰素的半衰期可延长至一周或近于一周，所以每周只需注射一次。长效干扰素有两种：一是罗士公司生产的派罗欣，另一种是先灵葆雅生产的佩乐能。派罗欣能延长半衰期，同时减少了蛋白的抗原性暴露，从而减少体内免疫系统的识别而产生抗干扰素抗体。派罗欣主要在肝内解除聚乙二醇和干扰素的共价结合，使肝内干扰素浓度增加，靶位性好。每周注射一次，血内干扰浓度能保持在原治疗水平，从而提高了疗效。派罗欣治疗乙肝病毒e抗原阳性慢性乙肝病例，国外报导用派罗欣治疗24周，HBeAg血清转换率44%，用干扰素24周，血清HBeAg转换率为25%。对ALT＜2倍正常值，HBVDNA定量＞108拷贝/ml者，一般认为是难治性乙肝，经派罗欣治疗24周，HBeAg血清转阴率33%，对照组干扰素用药24周，血清HBeAg转阴率为25%……总之，派罗欣治疗慢性乙肝比普通干扰素提高10-20%疗效。
    佩乐能是干扰能，半衰期长，在肝脏内代谢，释放干扰素，靶位性好，干扰素可分布于血液和器官，治疗用量按体重计算。
    二、核苷类似物  贺普丁(拉米夫定)、泛昔洛韦，单磷酸阿糖腺苷、磷甲酸钠(可耐)、恩替卡韦(商品名：博路定，2005年底上市)、阿德福韦酯(阿德福韦酯国产药商品名叫“代丁”，进口药商品名叫“贺维力”，“代丁”05年7月份上市，“贺维力”05年8月份上市。) 
    目前国际上推广的抗病毒药物主要是干扰素、拉咪呋啶、阿德福韦酯、恩替卡韦。现在具体把干扰素与拉咪呋啶的作用做一对照：干扰素的主要作用靶位点是HBV DNA，因此，干扰素治疗有效的病人，不仅可以抑制HBV DNA复制，同时还可以抑制病毒蛋白的表达，表现HBV DNA和HBeAg均可阴转。而核苷类似物(拉米呋啶)的作用靶位是抑制HBV DNA多聚酶的活性，使HBV DNA的复制受到抑制，但不影响病毒蛋白的表达。因此，核苷类似物(拉米呋啶)治疗有效的病人，可以见到HBV DNA的转阴，而HBeAg常不转阴。在第三届世界肝脏病研讨会上，国外专家曾报导：干扰素对于HBV病毒的转阴率明显高于拉米呋啶，停药后的复发率低于拉米呋啶，停药观察一年、两年、五年长期疗效明显高于拉米呋啶。
    干扰素对肝炎病毒的作用特点：干扰素不能直接杀灭病毒，而是作用于细胞上的干扰素受体，诱导和激活细胞抗病毒蛋白基因，产生抗病毒蛋白，起到抑制病毒复制的作用。一旦撤除干扰素，病毒就又重新复制。因此干扰素对肝炎病毒的治疗复发率高，疗程长(4－6个月)最好与抗病毒药物、免疫调节剂等联用，以期提高干扰素的疗效。
    干扰素α的适应症应选择ALT明显升高(3-5倍正常值上限)，HBV复制(HBV-DNA和HBeAg均阳性)的慢性肝炎病人，不宜用于慢性肝炎HBV携带者和HBeAg阴性的慢性乙肝病毒，因其疗效不好。对于重症肝炎和失代偿期肝硬化应禁用。
    干扰素的副作用：常见流感样发热、寒战、全身不适、乏力、纳差等，有的人出现恶心、呕吐、手足麻木、脱发、血小板、白细胞下降。
    拉米呋啶为核苷类似物，是HBV复制的强大抑制剂。其特点：毒性低、副作用小，可以长期治疗；口服吸收良好，每天服药一次，使用方便，短期治疗后，停药复发率高；长期治疗后乙肝病毒发生变异及耐药。拉米呋啶对于慢性乙型肝炎的治疗，应选择治疗前ALT升高且升高较明显的病人，同时HBV DNA阳性滴度较高的病人。拉米呋啶对HBV DNA转阴明显高于用干扰素及其它药物。拉米呋啶还用于预防和治疗重型肝炎和乙肝肝硬化肝移植病人的乙肝复发。服用拉米呋啶6个月时会出现变异，服用一年时变异率会达到24%，4年时为67%，服用拉米呋啶停药后，HBV DNA复发快，复发率很高。
    阿德福韦酯用于乙肝HBeAg(+)、HBV-DNA(+)的患者，一年内用药不出现变异和耐药，服药两年变异和耐药占1.6%，服药三年变异和耐药占3.1%，乙肝HBeAg(-)、HBV-DNA(+)的患者服用阿德福韦酯服药1年不产生变异和耐药，服药两年变异和耐药达到3%，服药三年变异和耐药达到11%，阿德福韦酯还可以解决拉米夫定的变异和耐药。阿德福韦酯适用于乙肝病毒复制期和转氨酶持续升高的肝功能代偿的成人慢性乙型肝炎；恩替卡韦的应用范围、适应症同阿德福韦酯，成人每日口服0.5mg，能有效抑制HBV DNA复制，疗效优于拉米夫定，治疗1年时的耐药发生率为0，但对已发生YMDD变异患者，每日1mg能有效抑制HBV DNA复制，治疗1年的耐药发生率为5.8%，我国已批准用于治疗慢性乙型肝炎患者。
    在慢性乙型肝炎的抗病毒治疗中，应用有效的免疫调节剂，提高人体的免疫功能，打破免疫耐受，是十分重要的。免疫调节剂有非特异性和特异性两种，用于治疗慢性乙肝的非特异性免疫调节剂有胸腺肽、胸腺5肽、日达仙、免疫核糖核酸等，虽然有一定的疗效但疗效是有限的。目前主要的研究重点放在特异性免疫调节剂，因其能提高对HBV特异性免疫功能，可以特异性识别、清除HBV，但目前尚无实用、可靠的药物，正在研究的有治疗性疫苗等。
    中药常用的抗病毒药有甘草甜素片、苦参素、乙肝散、双虎颗粒等。总之，目前尚无药效理想的药物。各医院都应根据患者的病情和各自的治疗经验，选择性的联合用药，加上院内自己的协定处方药，中西结合综合性地治疗，才会有比较理想的疗效。
    而人们心理常有个疑问，得了乙型肝炎为什么那么难治愈？事实却是如此，人们得了乙型肝炎尽管四处求医，多年治疗也很难彻底治愈。其原因：第一，HBV抵抗力较强，对热、低温、干燥、紫外线和一般消毒浓渡的化学消毒剂均能耐受。在-20℃稳定活性可保存20年；反复冻融20－40次，腐败或以酸、碱处理，其抗原性很少改变。HBV在细胞外有很强的存活能力，因而有很强的传播活性或传染性。第二，抗病毒的难点：①HBV的模板cccDNA顽固地存在肝细胞核内，它的半衰期很长，与肝细胞的寿命相仿，一般可能为10－100天，同时又可以随着肝细胞的分裂而进入新的肝细胞，现有的抗病毒药，对cccDNA无效。②HBV容易变异，HBV每年核苷酸的代替率高达2.1×104/nc，HBV不断地在变异，而逃逸免疫清除，造成难治性慢性乙肝，在免疫的压力下，常见的变异是在HBV基因的前C区和C区，目前研究认为病毒的变异和HBV-DNA的基因型有关，HBV-DNA基因型可分为A、B、C、D、E、F、G、H8个型，B、C型容易发生变异，而B、C型多见于亚洲和我国病人，所以亚洲和我国的乙肝治疗难度增大；③HBV感染后常引起人体免疫系统对HBV的免疫耐受和部分耐受。因此，抗HBV的策略：(1)要注意中西医结合应用抗HBV药物联合免疫调节剂，有效地调节免疫功能。(2)根据不同的发病阶段和发病机理，按疗程及时调换抗病毒药物，同时逐步适当增加药量或采用复方治疗联合用药、中西结合的方法，才能有效地减少病毒变异和打破免疫耐受，提高治愈率。(3)要积极研制新的能清除HBV cccDNA的高效、低毒的抗病毒药。(4)乙型肝炎又有急性、慢性、肝硬化、肝癌之分。所以在治疗大法上，应分阶段用不同的药物中西医结合治疗，方能取得较好的疗效。
    河北中医肝病医院，从2001年1月至6月份的病历中，选出1000例乙肝病历，进行了临床病历调查分析，调查结果：
    乙肝无症状慢性携带者79例，占7.9%；急性乙肝3例，占0.3%；慢性乙肝725例，占72.5%；肝硬化184例，占18.4%；重症乙肝9例，占0.9%；其中转氨酶增高的有594例，占59.4%；出现肝纤维化的有909例，占90.9%；出现脾肿大的有350例，占35%；门静脉增宽的有264例，占26.4%；合并胆囊炎的276例，占27.6%，合并胃炎的有234例，占23.4%。
    从临床调查看，乙型肝炎大概可分为三个阶段，在每个阶段中，肝功能异常轻重不同，肝纤维化、脾肿大程度各有差异，每个人的体症、合并症又各不相同，从中医辨证施治观点看，发病的每个阶段每个患者会出现不同的证型。
    所以治疗时必须分阶段，根据病情差异，选择不同的中、西医方药综合治疗，才能使患者病情缓解，逐步恢复健康。   
    关于乙肝分阶段治疗，1986年在厦门召开的第二次全国中医肝病学术会上反复论证，认为乙肝发病过程中表现出的证候，按中医辨证分型，可以归纳为3个最基本的证候，初期为肝胆湿热、疫毒蕴结；中期为肝郁脾虚，湿阻阳遏；后期多为肝肾阴虚、痰瘀阻络。按西医相对应的病名可分为：
    1．没有明显症状、体征，也没有肝功能改变的HBsAg携带者称为无症状HBsAg携带者。若结合中医治疗，应以健脾益肾、清热解毒、清热利湿为主，适当因人而异配合舒肝药、健胃药提高疗效。即调节免疫功能，结合清除病毒为主。
    2. 对乙肝出现肝功能异常，B超提示有脾略增大，门V略增宽的叫“慢性乙型肝炎”。分为慢肝轻、中、重度，若配合中医治疗，就应用中药退黄、降酶、降浊保肝治疗为主，结合抗病毒、抗纤维化治疗。即选用健脾益气、清热解毒、清热利湿、活血养肝药，有效地调节免疫功能，抑制病毒复制、清除病毒，恢复肝功能，减少肝脏炎症，促进肝细胞的恢复与再生，减少和防止肝纤维化。
    3．肝功能异常，蛋白异常，B超提示：肝表面欠光，肝内光点粗大、不均，门V增宽，脾脏肿大，脾V增宽或有胸、腹水的叫“代偿期肝硬化”或“失代偿期肝硬化”。若结合中医治疗，就应用滋阴、清热、利湿药，恢复肝功能。用益气养血药调整蛋白比值。用活血化瘀、舒肝通络、软坚散结药，软化肝脾，缓解门脉高压。用凉血止血药防止出血。用通络软坚药配合健脾利湿、行气利水药，消除胸腹水。对肝硬化活动期、胸腹水、肾衰、消化道出血、肝昏迷的患者，最好是住院中西医结合治疗，方能使患者病情缓解，转危为安。
    河北中医肝病医院，是河北省中医肝病治疗中心，2002年被国家中药管理局确定为“国家中药管理局十五重点肝病专科建设单位”。多年来通过科研兴院和大量临床实践，创制了四十三种院内制剂，七十二个汤药协定方。对于各种肝炎、肝硬化、脂肪肝、孕期肝炎、胆囊炎、胃病及其合并症，体症及证型都有药可治，同时还创立了三个特色疗法，大大提高了治疗率。多年来，该院一直采用复方同步疗法治疗慢性乙型肝炎，以院内制剂为主，部分患者中西结合治疗，取得了明显疗效。所谓复方同步疗法即调节免疫功能、杀灭病毒、恢复肝功能、阻断和逆转肝纤维化，软肝缩脾、降低门脉高压同步综合性用药。第二个中医特色疗法是中成药的复方疗法，所谓复方疗法就是：选用一组主方辨证施治，再配合专方专药退黄、降酶及治疗体症，达到灵活配伍方药，整体治疗的目的。治疗半年至两年，都能做到体症消失，有94%的患者的肝功能得到恢复及稳定。HBeAg转阴率为62%，HBsAg滴度都能下降到低量，有28%转阴，HBV-DNA转阴率为78%，肝纤维化、脾肿大、门V增宽都能得到缓解或恢复正常。从而有效地防止了肝硬化的发生。在治疗中，由于有效地调节免疫功能和强有力地杀灭病毒，停药后HBsAg不但不复制，而且滴度继续下降或转阴。
    治疗肝硬化、脾大、门脉高压、大量腹水或重症肝炎高黄疸、肝昏迷正是河北中医肝病医院的治疗优势之一。该院对于比较稳定的肝硬化患者采用了门诊中成方药复方治疗（本院制剂），四个月一个疗程，可达到体症消除，肝功能基本正常，蛋白得以调整，纤维化指标如透明质酸和胶原开始下降，B超显示可使脾脏变小，增宽的门静脉得到缓解而变窄。治疗三至四年左右绝大多数患者可因基本临床恢复而停药恢复工作。
    我院从2002年起为了明确诊断、准确用药及科研的需要，经常开展肝脏穿刺，送北京302医院做病理检验，通过大量肝穿证实，我院研制的阻断纤维化及专门用于治疗肝硬化的中成药，能阻断和逆转肝纤维化，并且能逆转肝硬化。
    典型病历：通过我院患者治疗8个月后肝穿对照:
    肝穿病理对照证明，肝硬化通过中医药治疗是可以逆转的(如下病理片，由302医院报告，北京佑安医院制作）。
    治疗前：肝细胞水肿，组织结构紊乱，并见纤维组织增生，汇管区淋巴细胞浸润，可见假小叶形成。
    治疗后：肝细胞水肿吸收，炎症明显好转，纤维组织减少，假小叶消失。
    说明肝硬化经过中药治疗是可逆的。
高某某，男，31 岁，河北省唐山市人。治疗前病理结果：肝小叶结构紊乱，假小叶形成。诊断：肝硬化。治疗9个月后，病理诊断：慢性病毒性肝炎，G2S3-4。

    例2：申某，男，35岁，河北省石家庄市人。治疗前病理结果：活动性肝硬化。治疗8个月后，病理诊断：慢性病毒性肝炎，G1-2S4

    顽固性腹水是抗利尿剂腹水，大部分人出现低蛋白血症、自发性腹膜炎、电解质紊乱或肝肾综合症；重症肝炎高黄疸、肝昏迷病情发展迅猛，多数人出现病危，国家统计这两种病的病死率都在80%以上。该院住院患者来自全国各地及部分国家，三分之一以上多是重症肝炎或肝硬化顽固性腹水、胸水或肝昏迷患者，这些患者多数人有肝肾综合征、自发性腹膜炎、电解质紊乱，有的出现肝性脑病及肝硬化多脏器衰竭。该院采用了中西结合“三联法”进行抢救，具体讲三联法就是：①中成药复方治疗整体，如用肝复康胶囊配合消臌软坚丸调整蛋白比值，软肝缩脾，缓解门脉高压，理气利尿，治腹水、胸水。②针对某个体征、病症配合汤药采用口服及高位保留灌肠或低位保留灌肠法辨证施治。比如为加强治腹水、胸水，该院协定汤药方剂：“治腹水汤药”、“治阴虚腹水汤药”、“治胸水汤药”、“治岩腹水汤药”、“健脾消胀汤”、“治血性腹水汤药”等。配合治肾衰有高位保留灌肠汤药。治尿蛋白，有治肾炎汤药方1—方3，治重症肝炎高黄疸，口服传统验方养肝退黄丸，配合辨证施治的重肝退黄汤四个协定处方，治重肝肝昏迷有低位保留灌肠“退黄降氨汤方1、方2”。③结合西医的常规治疗及先进的诊疗技术：如腹水超滤浓缩回输及介入疗法等。住院半月绝大部分患者病情得到缓解，住院一个月左右，有92%的患者可达到病情稳定，即肝功能基本恢复正常，血氨恢复正常、电解质正常或基本正常。肾功能基本正常或正常，腹膜炎消失，腹水、胸水消失或基本消失，出血停止，肝性脑病得以纠正，转危为安，顺利出院，继续接受门诊中医治疗，治疗3-4年左右即可达到基本康复停药。