乙肝•乙型肝炎的治疗

河北中医肝病医院院长 主任医师 耿兰书
2008年6月修改

    我国属于HBV(乙肝病毒)感染高发区，一般人群的HBsAg阳性率为9.09%，约有1.2亿人成为乙肝表面抗原携带者，全国现有慢性肝炎病人3000万人。慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代偿5年发生率约16%，肝硬化的五年存活率：代偿期肝硬化为55%，失代偿肝硬化为14%，每年死于乙肝相关性肝病为30万－50万人，其中50%为原发性肝癌，我国每年用于治疗肝病的医疗费约1000亿元。HBV主要经血和血制品、母婴垂直传播、破损的皮肤和粘膜及性接触传播。

    人感染HBV后，病毒持续6个月仍未被清除者称为慢性HBV感染。按照HBV感染的自然史一般分为三期：

    免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低(非)复制期。

    ①免疫耐受期的特点是HBV复制活跃，出现大三阳，HBV DNA滴度较高(＞10⁵拷贝/ml)，转氨酶正常，肝组织学无明显异常，称为无症状乙肝病毒携带者。这个阶段，不适用于干扰素及核苷(酸)类似物抗病毒治疗，疗效很差。国家主张不治，半年检查一次，寻找治疗时机。

    我们河北中医肝病医院用院内制剂，采用先中医后中西医结合的两步疗法，抗病毒、抗纤维化治疗，仍然取得良好的疗效：“肝复欣(肝胃欣)胶囊”益气养血、清热利湿、解毒，能有效地改善体症，调节免疫功能，清除病毒、抑制病毒复制，“益肝泰系列胶囊”健脾益肾、清热解毒。先采用院内中成药复方疗法辨证施治，三个月一个疗程，患者会面色转好，体症逐渐消除。化验乙肝六项及HBV-DNA，各项病毒的滴度会有不同程度下降。

    在治疗其间，若出现转氨酶升高ALT≥2倍的正常值，即出现了免疫启动，可选用一种西药抗病毒药，配合中成药中西结合治疗，增强抗病毒疗效；若ALT一直正常，就继续用院内中成药制剂调节免疫功能、清除病毒、抑制病毒复制、抗纤维化治疗。患者服药1-2年，经化验乙肝六项和HBV-DNA，大部分患者先后会出现HBsAg、HBeAg的滴度降到弱阳，少数人HBV-DNA转阴，HBeAg转阴。

    对于化验HBsAg、HBeAg滴度降到弱阳，但是化验HBV-DNA仍然还是≥10⁵拷贝/ml的患者，可采用中西结合治疗。经患者同意用院内中成药配合一种核苷类药物，中西医结合联合治疗，会出现HBV-DNA先后转阴，继续治疗HBeAg亦先后转阴，不少人会完成血清转换变为小三阳。同时HBsAg少数人转阴，大部分人会下降到弱阳接近转阴。中西结合再巩固治疗一年停药，停药后注意保养，一般病毒不再反跳，基本康复。

    ②免疫清除期，表现为HBV DNA滴度＞10⁵拷贝/ml，但一般低于免疫耐受期，转氨酶持续或间歇升高，肝组织学有坏死炎症表现，这个阶段，正处在慢性乙型肝炎阶段，转氨酶反复升高，有部分人胆红素也升高，出现肝纤维化，不少人会出现脾大，诊断为慢肝轻度、中度、重度肝炎，应抓紧治疗。适用于中西医结合抗病毒、保肝、阻断和逆转肝纤维化治疗，防止向肝硬化的转化。抗病毒的西药是普通干扰素、长效干扰素；核苷类有拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦；调节免疫的药有胸腺肽、基泰、日达仙等。向患者讲清这些药的适应症、疗效、副作用、用药疗程、停药方法、药价，经患者同意，选择性应用。

    在此阶段，我们常用院内制剂肝复欣(肝胃欣)胶囊调节免疫功能、抗病毒保肝；用“丹参强肝胶囊”舒肝健脾、活血化瘀、清热解毒、清热利湿，或用“银柴强肝胶囊”健脾益气、活血化瘀、滋阴补肾，佐以清利湿热，用于降浊、降酶、抗病毒、阻断肝纤维化、治脾轻度肿大，改善肝肾功能；“舒清丸”清热解毒、活血化痰，用于保肝退黄、抗病毒、阻断肝纤维化；“酶清丸”清热利湿、佐以清热解毒、活血祛痰，用以保肝降酶抗病毒；“健脾养胃胶囊”舒肝理气、健脾化湿、醒脾开胃、助消化治腹胀，并有治脾大之功效等，采用复方疗法辨证施治。

    无条件不愿接受西药治疗的患者，根据病情，经同意，用中成药复方疗法、调节免疫功能、保肝抗病毒、阻断肝纤维化、治脾大。有条件能接受中西结合治疗的患者，在中医治疗的基础上配合干扰素或某种核苷类药物中西结合治疗。肝功能损害较重的患者再配合汤药辨证施治，或配合输液或打针退黄降酶保肝治疗，直至基本康复。

    ③非活动或低(非)复制期表现为HBeAg阴性，抗－HBe阳性(小三阳)，HBV DNA检测不到(PCR法)或低于检测下限ALT/AST正常，肝组织学无明显炎症，此阶段国内及国际专家一般主张不治了。因为用干扰素与核苷类似物都没有必要了，但是我们医院还主张治疗。

    ，来诊化验HBsAg滴度还很高，说明乙肝病毒还大量存在；第二，肝组织学检测虽然炎症较轻，但绝大部分人已经有了不同程度的肝纤维化，若不治疗，时间久了再加上有些人不注意保养，病情还会逐渐发展，即肝纤维化、脾大会发展，将来有些人还有得肝硬化的危险。我们的意见是只要患者有条件治疗，还要继续治疗，用院内制剂：“肝复欣(肝胃欣)胶囊、丹参强肝胶囊、益肝泰系列胶囊、健脾养胃胶囊”等，用中成药复方疗法辨证施治，三个月一个疗程，患者面色好转，体质增强，消化见好。

    化验乙肝六项HBsAg滴度都不同程度下降，服药两年左右，少数人HBsAg转阴，其他人会降到弱阳。肝纤维化得到阻止，脾大得到抑制或治小，更防止了往肝硬化发展。

    附：目前国内外西医抗病毒药介绍：

    一、干扰素治疗(普通干扰素皮下注射，隔日一次或一周3次。长效干扰素皮下注射每周一次。)

    疗　效：抑制病毒复制较快，主要是E抗原转阴率高。乙肝大三阳患者用药半年，普通干扰素E抗原阴转、HBV DNA≤10⁵/ml 25－30%左右，长效干扰素提高10－20%的疗效，但停药后几个月或几年后出现反跳。

    适应症：ALT≥ 2倍正常值、ALT≤ 10倍正常值的大三阳慢性肝炎。
    下列因素可取得较好疗效：①ALT高水平 ②HBV DNA＜2×10⁸拷贝/ml ③非母婴传播 ④无合并感染

    禁忌症：妊娠、精神病史(如严重抑郁症)、有癫痫病、未戒断的酗酒、吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、重症肝炎、未控制的糖尿病、有症状的心脏病、未控制的高血压、治疗前中性粒细胞计数＜1.0×10⁹/L和治疗前血小板计数＜50×10⁹/L 、总胆红素＞51μmol/L ，特别是以间接胆红素为主者。

    不良反应：发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等。造成血小板下降、白细胞下降、脱发、出现精神抑郁、妄想症、重度焦虑等精神症状等。
    用药时间：若半年有效坚持注射到一年。

    二、核苷(酸)类似物治疗

    (一)拉米夫定(LAV 100mg，一日1粒)

    适应症：治疗前ALT≥正常值两倍以上适用于肝功能代偿的成年慢性乙肝患者，失代偿期肝硬化(患者签字)、重症肝炎(患者签字)、12岁以上患者均可服用。

    疗效：主要是降低HBV DNA快，抑制病毒复制力量强，三个月会有明显疗效，HBeAg阳性的患者，DNA≤300拷贝/ml，用拉米夫定24周，HBV-DNA阴转率32%，52周40%；HBeAg阴性的患者，DNA≤300拷贝/ml，用拉米夫定24周，HBV-DNA阴转率70%，52周71%。用药2年，ALT≥2倍正常值的患者，HBeAg转阴率30%，HBeAg血清转换率27%。

    副作用：半年开始变异，HBeAg阳性的患者，用药1年耐药变异8%，用药2年耐药变异30.1%，用药5年耐药变异69%。HBeAg阴性的患者，用药1年耐药变异9%，用药2年耐药变异16.6%。停药过快造成反跳或病情恶化。

    (二)替比夫定(LDT，600mg，一日1粒)

    适应症：治疗前ALT≥正常值两倍以上，适用于肝功能代偿的成年和青少年(≥16岁)慢性乙肝患者，失代偿期肝硬化(患者签字)、重症肝炎(患者签字)。

    疗效：同拉米夫定是同类药，但具有比拉米夫定更强的抑制病毒的作用。HBeAg阳性的患者，DNA≤300拷贝/ml，用替比夫定24周，HBV-DNA阴转率45%，52周60%；HBeAg阴性的患者，DNA≤300拷贝/ml，用替比夫定24周，HBV-DNA阴转率80%，52周90%。用药2年，ALT≥2倍正常值的患者，HBeAg转阴率41%，HBeAg血清转换率36%。

    副作用：HBeAg阳性的患者，用药1年耐药变异3%，用药2年耐药变异17.8%。HBeAg阴性的患者，用药1年耐药变异2%，用药2年耐药变异7.3%。停药过快造成反跳或病情恶化。

    (三)阿德福韦脂：(ADV，10mg，一日1粒，适用于成年人)

    适应症：HBV DNA阳性的成年肝功能代偿的慢性乙型肝炎患者，尤其适用于需长期用药或已发生拉米夫定(替比夫定、恩替卡韦)耐药变异者。

    疗　效：主要作用是降低HBV DNA、抑制病毒复制。初诊患者应用，3个月就有效，但见效不如拉米夫定快。本药适用于成年人长期治疗。HBeAg阳性患者可进行进一步的病毒学、血清学和临床效益。治疗144周血清转换率为46%，DNA转阴48%，ALT复常率80%；治疗HBeAg阴性的慢乙肝，服药240周血清DNA＜10³拷贝的患者转换率达67%，ALT复常率69%。本药对拉米夫定(替比夫定、恩替卡韦)耐药变异的慢性肝炎、肝硬化患者均有效，可解除变异，服药1年之内不出现耐药，2年耐药率为1.6%，3年耐药率为3.1%。治疗HBeAg阴性者1、2、3年的耐药发生率分别为0%、3.0%和5.9%－11%，5年可达29%。

    副作用：在较大剂量时有一定肾毒性，主要表现为血清肌酐的升高和血磷的下降，但每日一粒(10mg)对肾功能影响较小。停药过快造成反跳或病情恶化。

    (四)恩替卡韦：(ETV，0.5mg，适用于成年青年人≥16以上，一日1粒)

    应用范围，适应症同阿德福韦酯，成人每日口服0.5mg，能有效抑制HBV DNA复制，疗效优于拉米夫定(替比夫定、阿德福韦脂)，治疗1年DNA转阴率达到90%，耐药发生率为0，HBeAg阳性的性患者血清转率21%，初治的慢性乙肝患者恩替卡韦耐药很低，5年为1.2%。但对已发生YMDD变异患者，每日用2粒能有效抑制HBV DNA复制，1至5年的耐药发生率为6%-51%。

    西药抗病毒药注意事项：初诊患者好用疗效的药，减少耐药和提高疗效，用药24周疗效不好的换药，不要等到耐药再换药。

    变异和耐药的处理：

    1．拉米夫定耐药(或替比夫定耐药)
    ①加用阿德福韦脂
    ②停用拉米夫定(替比夫定)改用恩替卡韦1.0mg/日(但耐药变异发生率较拉米夫定初治者高)
    ③换用干扰素α或聚乙二醇化干扰素α(尚需循证依据)

    2．阿德福韦脂耐药：
    ①加用拉米夫定或替比夫定或恩替卡韦(对未用过拉米夫定者好)
    ②换用干扰素α或聚乙二醇化干扰素α(尚需循证依据)

    3．恩替卡韦耐药：
    ①加用阿德福韦酯
    ②换用干扰素α或聚乙二醇化干扰素α(尚需循证依据)