慢性乙型肝炎抗病毒治疗的若干问题

    乙型肝炎是一个全球性的严重公共问题，全球约有一半的人生活在乙型肝炎病毒（HBV）高流行区，20亿人口有过HBV感染，3～4亿人为HBV慢性感染者，其中25%～40%终将死于肝硬化和肝癌。对慢性乙型肝炎的治疗是全球肝病科研和临床工作者面临的极大挑战。 
 
　　1. 对乙型肝炎流行和发病的新认识：随着乙型肝炎疫苗的普及应用，新生儿免疫接种，母婴传播导致的HBV感染比例明显下降，HBV的感染及肝癌的发生率明显下降，医源性传播、性接触传播及肠道外传播乙型肝炎的问题日趋突出。由于HBV的高变异性及抗病毒药物的应用，HBV的突变率较高，变异株增加，乙型肝炎e抗原（HBeAg）阴性的乙型肝炎发病率逐渐上升，将成为慢性乙型肝炎的主要挑战。国内资料显示目前HBeAg阴性乙型肝炎比例为37%～54%；一项意大利的研究对HBeAg阴性乙型肝炎患者随访6年，1/3的患者发生肝硬化；另一项希腊的研究发现4年的HBeAg阴性乙型肝炎患者的死亡率和肝癌发生率为29%和14%；亚洲HBeAg阴性乙型肝炎自然史的资料还较少。 
 
　　通过对乙型肝炎自然史研究，HBV感染一般可分为4期：免疫耐受期、免疫清除期、免疫转换期和免疫逃逸期；第1期常表现为正常或轻度慢性肝炎，虽然HBeAg阳性，HBV DNA高水平，但丙氨酸氨基转移酶（ALT）正常，抗病毒治疗一般无效。第2期表现为中、重度慢性肝炎或肝硬化，HBeAg阳性，HBV DNA水平较高，ALT升高，抗病毒治疗有效，为治疗的理想时期，需及时进行抗病毒治疗。第1期和第2期HBV感染者通常称为HBeAg阳性的慢性乙型肝炎。第3期表现为正常、轻度慢性肝炎或无活动性肝硬化，HBeAg转阴、HBV DNA低水平或无法检测出，ALT正常，为抗病毒治疗的终点，约80%的患者可稳定在此种状态。第4期表现为中、重度慢性肝炎或肝硬化，病程反复，抗-HBe阳性、HBV DNA高水平，ALT升高；HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的年龄一般较乙型肝炎表面抗原非活动性状态者大，通常没有急性乙型肝炎感染史, 而有家族感染史，HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者通常没有症状或症状较轻, 但也可见急性发作，总体而言，HBeAg阴性慢性乙型肝炎和HBeAg阳性慢性乙型肝炎的临床表现没有明显区别，需要抗病毒治疗，但疗效不理想；自然史研究显示，该类患者可30～40年无症状，但肝炎病情不减轻，生物化学及病毒学指标反复，45岁左右可发生肝硬化，10年后约25%发生并发症，应高度重视。 
 
　　2. 慢性乙型肝炎的治疗难点及应对策略：抗病毒治疗的难点之一是病毒的原始复制模板cccDNA难以清除，而且HBV具有高复制率和高变异性，比如前C区、BCP变异毒株及药物压力下产生的耐药突变株的增加均使得HBV较难在短期内清除；难点之二是宿主对HBV的免疫耐受，这类患者ALT正常、HBeAg高水平、HBV DNA＞105拷贝/ml、肝脏轻度炎症改变，抗病毒治疗效果不佳，病毒长期存在体内并复制；而且这类患者可能存在易感性相关基因和干扰素信号传导系统的缺陷和表达差异。故慢性乙型肝炎抗病毒治疗策略应重视针对消除cccDNA的长期抗病毒治疗，减少外源性HBV感染及体内HBV复制，以达耗竭cccDNA目的；而对于机体免疫耐受，目前尚无特异免疫治疗方法，也只能采用长期抗病毒为主的综合疗法。 
 
　　3. 慢性乙型肝炎的治疗目标及终点：慢性乙型肝炎抗病毒治疗的终目标是清除病毒，阻止肝脏炎症和坏死进展，使疾病痊愈，但目前的抗病毒治疗方案尚难达到。据美国肝病年会及亚太地区肝病学会推荐，慢性乙型肝炎以清除或持久地抑制HBV复制为主要目标，减缓和防止进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。对于何时停止治疗也是广大肝病患者及医师共同关注的焦点问题，目前认为，理想的抗病毒治疗终点是乙型肝炎表面抗原消失或血清学转换、HBV清除，但往往难以实现。当前的抗病毒药物尤其是核苷类似物尚无可靠治疗终点。采用拉米夫定抗病毒治疗通常以HBeAg阴转为治疗终点，但在HBeAg血清转换后，持续应答率38%～77%, 差别很大；此时一般体内病毒减少，肝脏病变改善，但停止抗病毒治疗后仍可复发，3年累积为36%～54%。故HBeAg阴转只能作为初步治疗终点，此后还应继续抗病毒治疗半年到1年，并密切随访观察患者血清HBV DNA水平的变化，如有回升，应再次进行有效的抗病毒治疗，以获得持续抑制病毒的效果。 
 
　　4. 抗病毒治疗药物及长期治疗方案的选择：目前美国食品及药品管理局共批准了5种药物用于慢性乙型肝炎的治疗，包括干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和聚乙二醇干扰素。近几年，中医药在抗病毒方面的疗效,也越来越受到人们的重视,而且其作用也得到了国内个的认可.
 
    各种抗病毒药物中，单独治疗慢性乙型肝炎的药物疗效都十分有限，联合治疗是今后的趋势，可以选择的组合有如下几种：干扰素α和核苷类似物联合应用；各种核苷类似药联合应用；干扰素α或核苷类似物和免疫增强剂联合应用；国产抗病毒药和以上联合应用等。至于联合治疗和序贯治疗疗效如何，尚待进一步研究。