中西医结合三联法治疗慢性重型肝炎150例

    慢性重型肝炎是慢性肝炎或肝硬化发展至后期，以肝功能失代偿、肝衰竭为主要表现的危急重症，是我国重型肝炎中的主要类型。预后极差，病死率高。我们系统总结了近几年我院中西医结合治疗该病的临床经验教训，现报告如下：

    1 资料与方法

    1.1一般资料  本组150例病人为我院2004年1月至2007年12月收治患者，均符合2000年第10次全国病毒性肝炎及肝病学术会议所颁布的病毒性肝炎防治方案(试行)中慢性重型肝炎的诊断标准[1]。其中男性119人，女性31人；年龄21-72岁。乙肝病毒（HBV）感染者128例，HBV合并甲肝病毒（HAV）、丁肝病毒（HDV）、戊肝病毒（HEV）感染分别为6、3、3例，丙肝病毒（HCV）感染者3例，病因待查4例，酒精性肝病3例。按慢性重型肝炎分期，早、中、晚期分别为26、70、54例。病人均为肝硬化，其中合并腹水118例，自发性细菌性腹膜炎（SBP）60例，肝性脑病31例，电解质紊乱55例，肾功能不全29例，消化道出血16例，休克5例，胸水和肺部感染各6例。住院天数7-81天，平均29.6天。

    1.2 治疗方案  均采用中西医结合三联法治疗，即在西医支持治疗及对症处理的基础上，以中成药复方整体施治，以调整蛋白比值、缓解门脉高压、软肝缩脾、利水、止血等，同时针对临床上的突出矛盾如昏迷、高黄疸、肾衰、顽固性胸腹水等，配合汤剂口服或灌肠辨证施治，多途径给药、多靶点治疗，具体如下：

    1、西医治疗包括：支持疗法如保证基本热量、补充白蛋白、新鲜血浆等；胸腺肽α1调节免疫功能，少数早期病人短期应用糖皮质激素如地塞米松；部分病人选择抗病毒治疗，选用核苷（酸）类似物之一（拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦）；甘草酸二胺类、还原型谷胱甘肽、苦黄注射液、促肝细胞生长素、思美泰等保肝抗炎、降酶退黄；并积极防治各类并发症，如乳果糖口服或灌肠以及肠道不吸收抗菌药防治内毒素血症，精氨酸、支链氨基酸、L-鸟氨酸-L天门冬氨酸等防治肝性脑病，甘露醇防治脑水肿，第三代头孢菌素、氟喹诺酮类抗菌药抑制感染制酸剂、生长抑素类等防治出血；奥曲肽结合白蛋白等防治肝肾综合征，以及维持水电酸碱平衡等。

    2、中成药复方制剂：主药舒清丸清利湿热、解毒化痰、活血健脾，以退黄为主，每次5-7.5g，每日3次；配合银柴强肝胶囊滋阴清热、化瘀解毒，益气养血，抗肝纤维化、改善肝功兼以抑制HBV复制，每次7粒，每日2次；健脾养胃胶囊益气健脾、和胃化积、理气除满，顾护胃气、改善消化道症状，每次5-7粒，每日3次；消臌软坚丸益气健脾、利水渗湿、化瘀通络，以消除腹水为主，每次7.5克，每日3次；益血宁胶囊凉血止血、补血活血、健脾补肾，提升血细胞、止血为主，每次3粒，每日3次等。以上诸药根据病情选用。

    3、中药汤剂口服或灌肠：根据四诊按“黄疸”辨证分为六型，即湿重于热、热重于湿、湿热并重、阴黄证、瘀胆型和体用同调方分别进行辨治。另外根据并发症情况酌情选用以下方药：针对腹水者，予黄芪、鳖甲、泽兰、车前子、沉香等益气健脾、活血软坚、行气利水，每日一剂。对肾功能不全者，予大黄、牡蛎、蒲公英、泽泻等高位保留灌肠，通腑泄浊、解毒利水，以使淤毒分消走泄；对肝性脑病者，予大黄、赤芍、蒲公英、冰片等低位保留灌肠，以清热解毒、清营开窍。

    1.3观察指标  症状、体征变化；肝功能（AST、ALT、TBil、Alb、Glb、CHE）；凝血功能（PT、PTA）、电解质、肾功能（BUN、Cr）；病毒复制指标（HBVDNA、HBeAg）；血常规；影像学检查等。

    1.4 疗效评定  目前尚无统一的慢性重型肝炎疗效判定标准，参考文献拟定。显效：乏力、腹胀、腹水、昏迷、尿少等症状体征（基本）消失，肝功能及PT（基本）恢复正常；有效：主要症状体征明显好转，肝功能及PT明显好转（AST、ALT、TBil、PT较原水平下降50%以上，或者TBil下降且≤171umol/L、PT下降且PTA≥40%）。无效：经治疗症状体征无明显恢复，肝功能、PT无明显好转，甚至继续恶化如黄疸加深、腹水不退，出现昏迷、出血、肝肾综合征等严重并发症、自动出院甚至死亡者。

    2 结果

    2.1 治疗前后疗效比较  150例患者中，显效32例，有效79例，无效39例，总有效率74.0%，无效率26.0%。其中总有效病倒：早期24例，中期55例，晚期32例，总有效率分别为92.3%（24/26）、78.6%（55/70）、59.3%（32/54）。

    2.2 治疗前后肝功、PT变化情况  见表1。经治疗，TBil、ALT、AST、PT改善明显，与治疗前相比均有显著差异（P＜0.05，P＜0.01），Alb虽有一定改善但差异不显著，可能与治疗时间尚短、肝功能衰竭难以在短期内得到根本改善有关。

表1  治疗前后肝功、PT的比较（ ±S）  （n=150）

治疗前后比较  *P＜0.05，△P＜0.01

    2.3  56例HBV复制者给予抗病毒治疗，选择核苷（酸）类似物之一（拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦），结果有效45例，无效11例，有效率80.4%，似优于全组总有效率，提示对于HBV复制的慢性重型肝炎患者，积极给予抗病毒治疗以提高疗效，但因住院时间尚短，远期疗效还有待进一步观察。

    3  讨论

    重型肝炎是肝炎严重的类型，因感染病毒或其它病因引起机体免疫应答失调，产生多种细胞因子与炎性介质，造成肝细胞大块或亚大块坏死，病情进展快，短期内出现肝、肾等多脏器衰竭，病死率极高。我国慢性HBV感染者众多，在此基础上发展而成的慢性重型肝炎占重型肝炎的52.8%-88.5%，且预后差，其防治研究尤显重要。

    目前，慢性重型肝炎的治疗多以中西医结合综合治疗为主，配合人工肝，肝移植可能是终解决的根本途径。西医支持疗法、保证机体的营养平衡是内科治疗的基础，针对病因及免疫调节治疗日显重要，积极地防治各种并发症如出血、昏迷、感染、肾衰、内毒素血症则极为关键，即使如此疗效仍远不能令人满意。中医则更重视整体调节，采取综合性的干预措施，具有多靶点、多层次、多环节的调节作用，这是单用西医所无法达到的。大量资料证实中医药在改善患者症状与体征、肝功能指标、调节免疫功能、抗纤维化、防治并发症方面都有确切的疗效。本文的调查也证实了这一点。

    本组病人经中西医结合综合治疗，总有效率74.0%，早、中、晚期的总有效率分别为92.3%、78.6%、59.3%，提示随着病情加重，疗效越差，故早期干预病情，阻止肝细胞坏死、截断病情进展是治疗的关键。目前认为对于病毒复制活跃的失代偿期肝病也要积极抗病毒治疗，以延缓病情进展，争取肝移植的时机，甚至免于肝移植。本组56例病人经单一的核苷（酸）类似物抗病毒治疗后，45例有效，初步观察比较满意，远期疗效还有待扩大样本进一步观察。

    多年来的临床实践与研究证明，中医中药参与治疗重型肝炎，疗效明确，机制也是多方面的。根据本病的临床表现，中医可在“疫黄、瘟黄、急黄”等疾病中发现相符之处。究其病因，多因外感“时行疫气”，性属湿热疫毒，脾胃中焦受邪，化热化火，毒热炽盛，熏蒸肝胆则发黄；壅滞三焦，气化失常，血瘀水停则腹胀尿少；水浊壅闭、毒素内蓄则为癃闭，热入营血、痰瘀蒙闭心窍则神昏；甚则吐血、抽搐直至脱证、闭证同见而成死候。其中热毒、血瘀、虚损是基本病理机制，中医治疗以清利湿热、凉血解毒为主，或辅以凉血化瘀、通腑泄热以退黄，或辅以活血软坚、行气健脾以利水，或通腑泄浊、宣气通闭以开关格，或清营凉血、清心开窍以治神昏，或辅以健脾理气以保护胃气。具体用药上，予丸散、汤剂或口服或灌肠，多途径、多环节治疗，以顿挫其邪、分消病势，祛邪务尽，以防传变。

    中药方面我们选用舒清丸作为主药，此方初源于一主治“黄疸”的民间验方，数十年的临床实践中，根据慢性重型肝炎的临床病机特点而不断加以改进至今，方中主药瓜蒂苦寒凉血，清热利湿退黄，白矾酸寒凉血，清热解毒，化痰瘀祛湿热退黄，赤芍苦微寒，清热凉血，祛瘀通络为治黄要药，茵陈清肝利胆、利湿退黄，郁金行气破瘀、疏肝利胆，五灵脂性温活血散瘀，通利血脉，黑大豆味甘性微寒，补肾解毒，冰糖扶助正气，并有清热解毒之功，白术甘温健脾，恢复中州建运之功，大枣补脾和营、益气养血，二者尚能纠正上药苦寒伤胃、缓和药性。也符合“治黄必治血，血行黄易却；治黄需解毒，毒解黄易除；治黄要化痰，痰化黄易散”的原则，全方清利凉透以攻为主，兼以扶正健脾保护胃气，祛邪为主而不伤正。

    同时，我们还根据四诊辨证，配合汤剂清利湿热、清化瘀毒，另以健脾养胃胶囊益气健脾、和胃消胀，我们体会在慢性肝病的治疗中，尤其是晚期，顾护中气极为关键，“有胃气则生，无胃气则亡”，所以益气健脾和胃是贯彻始终的治疗大法。脾肾阳虚甚者配合阴黄汤剂以温阳化湿或脾肾阳亏胶囊以温补脾肾、化湿退黄、健脾止泻。同时，肝肾同源，肾主水涵木，肝病后期，肝体不足，肝肾亏虚，故银柴强肝胶囊滋阴补肾，兼以清热解毒，化瘀养血，配合体用同调方顾护肝体。

    目前研究认为，内毒素血症在重型肝炎的发病机理中占重要地位，并对肝性脑病、肾功能不全等并发症的发病具有促进作用。相对于肝炎病毒、乙醇、药物等通过各自的特异性发病机制所造成的肝损伤，即“原发性肝损伤”，在肝炎发生发展过程中出现的肠源性内毒素血症及其诱发的“继发性肝损伤”对肝细胞形成二次打击，是导致肝功能衰竭的直接原因。重型肝炎/肝功能衰竭患者内毒素血症的发生率可达70%～100%。内毒素的来源主要是肠道菌产生的，其病理生理基础是：①门脉高压致胃肠道瘀血水肿、蠕动缓慢，且常伴有肠道菌群紊乱，因而有利于细胞的生长与繁殖；②胃肠粘膜的屏障功能受损，内毒素移位，更易进入血循环；③肝功能衰竭者肝内Kupffer细胞功能低下，清除内毒素的能力显著降低；④肝功能衰竭者常伴有不同程度的门体分流，因而肠源性内毒素可不经肝脏解毒而直接进入体循环；⑤肝功能衰竭者免疫力低下，易发生腹水感染、肺部感染、肠道感染、败血症等也是造成内毒素血症的重要原因。肝功能衰竭者发生内毒素血症，除直接引起肝细胞损害外，还可通过激活单核-巨噬细胞释放多种细胞因子如TNF-α、IL-1、6等炎症介质，导致肝内皮细胞损伤，肝内微循环障碍，造成肝细胞缺血缺氧，肝细胞大量坏死，严重影响病人的预后。因此，积极的抗内毒素治疗对于肝功能衰竭者具有极为重要的临床意义[2]。

    西医对内毒素的治疗目前多采用抗菌药、细胞因子拮抗体等，疗效不确切，而中药在这方面则更有效，研究证实补气类、清热解毒、通里攻下类等中药具有促进内毒素灭活、调整肠道菌群、减少内毒素产生和吸收以及破坏内毒素等作用，故对改善肝脏微循环、增加肝脏血流量和营养物质的供应，促进肝细胞修复等有重要作用。

    结合以上研究结果，我们对于内毒素血症病人，合并肾功能不全者，予大黄、牡蛎、蒲公英、泽泻等高位保留灌肠，通腑泄浊、解毒利水，以使淤毒分消走泄；合并肝性脑病者，予大黄、赤芍、蒲公英、冰片等低位保留灌肠，以清热解毒、清营开窍。其作用机制是多方面的[3]：①对杆菌、厌氧菌、链球菌等具有较强的抗菌作用，从而减少和控制肠源性内毒血症、肝性脑病的产生，并可缓解因内毒素血症引起肾血管收缩所导致的肾功能衰竭；②降低TNF-α、IL-1、6、血小板活化因子、内毒素等炎症介质和细胞因子的水平，阻止对肝脏的二次打击，减轻内毒素血症；③灌肠煎剂能荡涤肠道秽浊积滞，加快肠道蠕动，减少内毒素、氨等毒性物质的分解和吸收，并促进其排泄；④抑制肝纤维化的发生与发展，促进肝脏合成功能，疏通门静脉循环，一定程度上缓解门脉高压，从而加速腹水的吸收和消退；⑤改善肝脏微循环，增加肝脏血流量，疏通肝内毛细胆管，增加胆汁分泌和排泄，促进肝细胞的修复与再生；⑥中药对肠粘膜尚有一定的保护、修复作用。通过中药灌肠配合汤剂等综合治疗，可明显改善内毒素血症所造成的纳差、高度腹胀、乏力，退黄作用明显，提高生活质量、降低病死率。

    总之，中西医结合治疗在提高慢性重型肝炎的有效率及降低病死率方面具有明确优势，精选重型肝炎的中西医结合治疗方案，有着重要的临床意义和应用前景。