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关于拉米夫定的几点看法

发布时间:2008/4/18 9:37:57 点击数: 文章来源:未知


    南方某报载文“神奇药物成无形杀手”,谈及一种抗乙肝病毒的药物贺普丁即拉米夫定,文中引用了一段据称是我说的话。我曾向撰写该文的记者声明,文中所引用的所谓我的观点并非我的原意,而且有些概念是是错误的,引用时也没有经过我的确认和同意。但后来又有多个城市的多家报纸转载此文,为防止以讹传讹,我本人愿借健康网就以下几个问题谈谈自己的看法,并再次声明,如有人再从任何途径引用我的观点,都应以下文为准。

    1.乙肝病毒同其它病毒一样,在其复制过程中经常发生突变,突变可以发生在病毒基因的各个部位,这是一种自然现象,也是物种进化过程的必要步骤。乙肝病毒的e抗原(HBeAg)是由乙肝病毒的前C区和C区基因共同表达的。

    一般认为,HBeAg是病毒活跃复制的指标。当前C区基因的某个特定部位发生突变后,HBeAg的表达就终止了,也就是说,HBeAg因前C区的基因突变而不能产生。但由于HBeAg不是病毒的结构蛋白,所以HBeAg不能产生并不影响病毒的复制过程和致病性。前C区突变在临床上主要表现为HBeAg阴性而HBV DNA强阳性。

    但准确地诊断前C区突变需要做病毒基因的序列分析。我国前C区突变的病例不多,有人估计约20~30%。发生前C区突变后,有些病人病情可能会加重。据国外文献报道,拉米夫定对这类病人有效,但疗程要长(>2年),停药后容易复发是这类病人的特点。 需要强调的是,前C区突变是病毒自然产生的,与是否应用拉米夫定无关。

    2.关于YMDD变异

    YMDD是4 个氨基酸的缩写,该4个氨基酸位于乙肝病毒DNA聚合酶上,是拉米夫定的主要作用位点。如果该位点发生突变,就称为YMDD变异。常见的变异是M(酪氨酸)被V(缬氨酸)或I(异亮氨酸)取代,分别称为YVDD或YIDD变异。一旦发生了YMDD变异,拉米夫定对HBV DNA的抑制作用就大大下降,称为拉米夫定抵抗。YMDD变异既有在拉米夫定应用后出现的,也有病人未用过拉米夫定却出现了YMDD变异。

    当长期应用拉米夫定时,发生YMDD变异的比率逐年增加,据来自台湾的文献报道,应用拉米夫定1年时的平均YMDD变异率约为14%,2年、3年和4年分别为38%、49%和66%。我国大陆应用拉米夫定已两年余,但病人发生YMDD变异的百分比还不十分清楚,主要原因是检测YMDD变异的方法还不统一,并缺少大宗病例的报道。国外资料证实,发生了YMDD变异的病毒(变异株)与未发生YMDD变异的病毒(野生株)相比较,变异株的病毒复制活性较低,也就是说,当病毒发生了YMDD变异后,拉米夫定失去了对病毒的抑制作用,病毒重新出现复制,但病毒的复制活性较低,所以HBV DNA滴度一般低于治疗前。ALT可以正常,也可以升高。

    有文献报道,即便发生了YMDD变异,继续使用拉米夫定,仍然会有一些病人出现HBeAg的血清转换(即“大三阳”转为“小三阳”)和组织学的改善。如果停用拉米夫定,经过一段时间后,变异株病毒会逐渐消失,并恢复成野毒株,这时再应用拉米夫定仍然会有效。所以从目前国内外所报道的情况看,病毒的YMDD变异并不构成一个严重的问题,其主要原因就是变异后病情恶化的病例少见,而且变异株病毒在停药后容易消失。当然也有医生主张如果发生了YMDD变异,且HBV DNA滴度很高,ALT亦明显升高时,应当停用拉米夫定,换用其它抗病毒治疗,或不停拉米夫定而加用另一种抗病毒药物如恩替卡韦,替比夫丁等进行联合治疗。

    3.关于停用拉米夫定的问题

    拉米夫定不是乙肝的根治性药物,只能使其好转,且停药后容易反跳。所以拉米夫定的疗程究竟多长较为合适,应当因人而异,根据其治疗效果而定。目前比较公认的停药标准是:治疗前HBV DNA阳性,HBeAg阳性,ALT升高1倍以上;治疗后HBV DNA转阴,HBeAg血清转换("大三阳"转为"小三阳"),ALT复常,维持该疗效6个月以上就可以停药了。

    当然按这种标准停药时也并非无复发,只是较低而已,据报道,这组病人停药21个月时仍81%保持疗效。亚洲人略高,但在一年时也低于40%。如达不到这种疗效而停药,则多数病例在较短的时间内复发,有些病人甚至因为不恰当的停药而导致病情加重。所以停药是一件大事,希望病人朋友在决定停药时到医院咨询有经验的专科医生,而不要私自停药。

    4.什么样的病人适合使用拉米夫定

    并非所有的乙肝患者都适合使用拉米夫定。根据拉米夫定的作用特点和临床总结的拉米夫定应用经验,拉米夫定应当应用于以下几种情况:

    (1) HBV DNA定量检测中度以上阳性;HBeAg阳性;ALT升高2~10倍。

    (2) HBeAg阴性,但HBV DNA中度以上阳性(不要以定性PCR结果为准,要做定量测定),ALT升高2~10倍。这种情况多数可能是病毒基因的前C区突变。

    不适合应用拉米夫定的情况主要有:

    (1) HBV DNA阴性或定量测定<105copies/ml;

    (2) ALT正常(主要指病毒无症状携带者);对于以往曾有ALT升高,但现在ALT和AST正常的患者,可暂时不治疗,等ALT升高后再予治疗。这两类病人之所以不适合用拉米夫定,不是因为拉米夫定对这些人有害,而是因为对这些病人的有效率较低,不符合药品经济学的原则。

    拉米夫定同其它药物一样,恰当地使用可使多数病人获益,不恰当地使用则不会带来预期的疗效,而不恰当地停药甚至可能会导致病情的加重。

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