慢性乙型肝炎治疗现状及展望

　　长期(一般在9个月以上)应用拉米夫定治疗后，HBV DNA多聚酶C区可出现YMDD(酪氨酸、蛋氨酸、门冬氨酸、门冬氨酸)变异，引起对拉米夫定的耐药，HBV又重新复制，病人病情可以复发。但多数病人仅有HBV DNA重新转阳和ALT重新升高，一般均低于治疗前水平。继续用拉米夫定治疗仍能有效，可出现HBeAg血清转换，肝组织学检查亦有改善，但须密切观察。当病人血清ALT≥5倍正常值上限，并出现食欲不振、恶心、呕吐等肝炎症状加重，或发生黄疸或肝功能失代偿改变时，不宜轻易停药(据2001年拉米夫定临床应用专家共识)，应积极应用保肝治疗并密切观察病情变化。拉米夫定治疗不良反应很轻，与安慰剂组无显著差异。无心、脑、肝、肾等重要脏器毒性和骨髓抑制、亦无血清胰酶和肌酶升高的现象。

　　2.泛昔洛韦(fanciclovir)

　　国外一组多中心随机对照研究显示，泛昔洛韦125～500 mg,每日3次，治疗结束后（疗程16周），HBV DNA阴转率为70％， ALT恢复正常，但HBeAg阴转率较低。停药后血清HBV DNA又恢复至治疗前水平。亦有人报告，泛昔洛韦抗HBV作用较拉米夫定弱。香港学者报告，一组应用拉米夫定和泛昔洛韦治疗慢性乙型肝炎的疗效对比研究显示，治疗12周末，拉米夫定治疗组HBV DNA阴转率为78％，而泛昔洛韦组仅为8％。

　　3.阿地福韦(adefovir)

　　在一项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究中，研究者应用阿地福韦30 mg，每日1次，治疗53例慢性乙型肝炎病人，疗程为12周。67％病人血清HBV DNA阴转，ALT亦有明显下降。27％病人HBcAg阴转，20％出现HBeAg血清转换。阿地福韦的不良反应轻，但剂量超过30 mg/d时，可引起肾毒性，值得引起注意。推荐剂量为10 mg/d。

　　4.恩他卡韦(entacavir)

　　为环氧羟炭脱氧鸟苷。在体外HBV DNA转染的HepG2细胞的药物抗HBV的研究中，其作用强于现有的抗HBV的核苷类似物。动物实验显示，HBV DNA可持续转阴，并可减少肝癌的发生。目前正在进行治疗慢性乙型肝炎的前期临床试验，初步结果证明，该药具有较强的抗HBV作用，亦可治疗对拉米夫定耐药的慢性乙肝病人，不良反应很轻。

　　免疫调节剂

　　免疫调节剂可以提高人体的免疫功能，尤其是对HBV的特异性免疫。免疫调节剂可以识别和破坏HBV感染的靶细胞，清除HBV。大量研究证明，慢性乙肝存在免疫功能低下，尤其是对HBV的特异性免疫功能降低和免疫耐受以及免疫调节功能异常，使人体内不能清除HBV。因此，在慢性乙型肝炎的抗病毒治疗中，应用有效的免疫调节剂，对提高人体的免疫功能十分重要。目前，用于治疗慢性乙肝的免疫调节剂有胸腺肽、胸腺素α1、左旋咪唑涂布剂、免疫核糖核酸、HBV特异性转移因子和中医中药等。

　　治疗展望

　　联合治疗

　　针对不同的抗HBV的靶位和机制进行药物联合治疗。如干扰素和拉米夫定联合治疗，可以采取序贯、交替应用等形式，减少病毒耐药的发生，降低费用，提高疗效，值得深入研究。此外，抗病毒药与免疫调节剂联合应用，具有很好的前景，目前免疫调节剂或免疫增强剂尚有待开发。

　　抗病毒药物的肝脏靶向治疗

　　将能够特异性被肝脏摄取的物质与抗病毒药物结合(鳌合) ，使小剂量的药物在肝脏达到治疗浓度，减少药物用量，降低全身反应及费用。

　　反义策略

　　可应用与HBV DNA和RNA互补的反义分子(antisense)或核酶(ribozyme) ，终止HBV DNA或RNA的转录和翻译过程而阻断病毒复制成熟。反义治疗的优势是高度选择性，并可以设计多位点互补分子而减少耐药性的发生。但目前反义治疗的主要障碍是，反义分子在体内被核酶迅速降解而达不到治疗目的。需要开发有效的给药途经和方式。

　　治疗性疫苗

　　治疗性疫苗被认为是抗病毒治疗的一个重要方向，已有研究者进行了探索。其中DNA疫苗和HLA限制的识别HBc表位的细胞毒T淋巴细胞疫苗能够活化细胞和体液免疫应答。在转基因鼠中，这种治疗性疫苗能够打破免疫耐受，但人体研究尚待开展。

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