慢性乙型肝炎防治指南

杂交酶联免疫法；(5) 基因序列测定法等。但目前国内尚无经国家食品药品监督管理局 (SFDA) 正式批准的HBV基因分型试剂盒。

　　3．HBV 耐药突变株检测   常用的方法有：(1) HBV聚合酶区基因序列分析法；(2) 限制性片段长度多态性分析法 (RFLP)；(3) 荧光实时PCR法；(4) 线性探针反向杂交法等。

　　七、影像学诊断

　　可对肝脏、胆囊、脾脏进行B超、电子计算机断层扫描 (CT) 和磁共振成像 (MRI) 等检查。影像学检查的主要目的是鉴别诊断和监测慢性乙型肝炎的病情进展及发现肝脏的占位性病变如HCC等。

　　八、病理学诊断

　　慢性乙型肝炎的肝组织病理学特点是：明显的汇管区炎症，浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞，少数为浆细胞和巨噬细胞；炎症细胞聚集常引起汇管区扩大，并可破坏界板引起界面肝炎 (interface hepatitis )，又称碎屑样坏死 (piecemeal necrosis)。汇管区炎症及其界面肝炎是慢性乙型肝炎病变活动及进展的特征性病变。小叶内肝细胞变性、坏死，包括融合性坏死和桥形坏死等，随病变加重而日趋显著。肝细胞炎症坏死、汇管区及界面肝炎可导致肝内胶原过度沉积，肝纤维化及纤维间隔形成。如进一步加重，可引起肝小叶结构紊乱，形成假小叶并进展为肝硬化。

　　免疫组织化学法检测可显示肝细胞中有无HBsAg和HBcAg表达。HBsAg胞浆弥漫型和胞膜型，以及HBcAg胞浆型和胞膜型表达提示HBV复制活跃；HBsAg包涵体型和周边型及HBcAg核型表达则提示肝细胞内存在HBV。

　　慢性乙型肝炎肝组织炎症坏死的分级 (G)、纤维化程度的分期 (S)，可参照 2001年《病毒性肝炎防治方案》。目前国际上常用Knodell HAI 评分系统，亦可采用Ishak、Scheuer和Chevallier等评分系统或半定量计分方案，了解肝脏炎症坏死和纤维化程度，以评价药物疗效。

　　九、治疗的总体目标

　　慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。

　　慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。

　　十、抗病毒治疗的一般适应证[39-42]

　　一般适应证包括：(1) HBV DNA ≥105  拷贝/m l (HBeAg阴性者为 ≥104 拷贝/ml)；(2) ALT ≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血总胆红素水平应<2×ULN；(3) 如ALT <2 ×ULN，但肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或≥G2炎症坏死。

　　具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗；对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗 (III)。

　　注意排除由药物、酒精和其他因素所致ALT升高，也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化，其AST水平可高于ALT，对此种患者可参考AST水平

　　十一、抗病毒治疗应答[39-42]

　　治疗应答包含多项内容，有多种分类方法。

　　(一) 单项应答

　　1．病毒学应答 (virological response)

　　指血清HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限，或较基线下降≥2 log10。

　　2．血清学应答 (serological response)

　　指血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换。

　　3．生化学应答 (biochemical response)   指血清ALT和AST恢复正常。

　　4．组织学应答 (histological response)   指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。

　　(二) 时间顺序应答

　　1. 初始或早期应答 (initial or early response)   治疗12周时的应答。

　　2．治疗结束时应答 (end-of-treatment response)   治疗结束时应答。

　　3．持久应答 (sustained response)   治疗结束后随访6个月或12个月以上，疗效维持不变，无复发。

　　4．维持应答 (maintained response)   在抗病毒治疗期间表现为HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限，或ALT正常。

　　5．反弹 (breakthrough)   达到了初始应答，但在未更改治疗的情况下，HBV DNA水平重新升高，或一度转阴后又转为阳性，可有或无ALT升高。有时也指ALT和AST复常后，在未更改治疗的情况下再度升高，但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。

　　6．复发 (relapse)   达到了治疗结束时应答，但停药后HBV DNA重新升高或阳转，有时亦指ALT和AST在停药后的再度升高，但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。

　　（三）联合应答 (combined response)

　　1．应答 (complete response, CR)   HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA 检测不出 (PCR法) 和HBeAg血清学转换； HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA检测不出 (PCR法)。

　　2．部分应答 (partial response, PR)   介于应答与无应答之间。如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA <105 拷贝/ml，但无HBeAg血清学转换。

　　3．无应答 (non- response, NR)   未达到以上应答者。

　　十二、干扰素治疗

　　荟萃分析表明，HBeAg阳性患者经普通干扰素 (普通IFN ) 治疗4~6个月后，治疗组和未治疗组HBV DNA转阴率 (杂交法) 分别为37%和17%，HBeAg转阴率分别为33%和12%，HBsAg转阴率分别为7.8%和1.8%，其疗效与基线血清ALT水平和肝组织学病变程度呈正相关[39] (Ⅱ)。有关HBeAg阴性患者的4次随机对照试验表明，治疗结束时应答率为38%~90%， 但持久应答率仅为10%~47% (平均24%) [40, 41] (Ⅰ)。 有人报道，普通IFN 疗程至少1年才能获得较好的疗效[42-44]（Ⅱ）。普通IFN  (5MU 皮下注射，每日1次) 治疗慢性乙型肝炎患者，其中部分患者可出现ALT升高，少数患者甚至出现黄疸。治疗代偿期乙型肝炎肝硬化患者时，肝功能失代偿的发生率为<1%[45] (Ⅱ) 。

　　国际多中心随机对照临床试验显示，用聚乙二醇化干扰素a-2a (PegIFNa-2a) (40 KD) 治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎 (87%为亚洲人) 48周并停药随访24周， HBeAg血清学转换率为32%[46, 47]；HBeAg阴性患者 (60%为亚洲人) 治疗48周后随访24周，HBV DNA <2104拷贝/ml的患者为43%[48]，随访48周时为42%。 亚太地区一项II期临床研究显示，每周1次PegIFN a-2a (40 KD) 治疗24周，随访24周时的HBeAg血清学转换率高于普通IFNα (32%:25%，P<0.05)[49]。单用PegIFN a-2b (12 KD) 或与拉米夫定联合应用治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎52周，停药后随访26周，两组HBeAg血清学转换率均为29%[6]。PegIFN a-2a (40 KD) 在我国已被批准用于治疗慢性乙型肝炎。

　　对普通IFNα治疗后复发的患者，再用普通IFNα治疗仍可获得疗效[42, 50] (Ⅱ)，亦可换用其他普通干扰素亚型、PegIFN-a或核苷 (酸) 类似物治疗 (III)。

　　(一) 干扰素抗病毒疗效的预测因素

　　有下列因素者常可取得较好的疗效：(1) 治疗前高ALT水平；(2) HBV DNA< 2108 拷贝／ml；(3) 女性； (4) 病程短；(5) 非母婴传播；(6) 肝脏纤维化程度轻；(7) 对治疗的依从性好； (8) 无HCV、HDV或HIV合并感染者。其中治疗前HBV DNA、ALT水平及患者的性别是预测疗效的主要因素[51-54]（II）。 治疗12周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要。

　　(二) 干扰素治疗的监测和随访

　　治疗前应检查：(1) 生化学指标，包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能；(2) 血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规；(3) 病毒学标志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平；(4) 对于中年以上患者，应作心电图检查和测血压；(5) 排除自身免疫性疾病；(6) 尿人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 检测以排除妊娠。

　　治疗过程中应检查：(1) 开始治疗后的第1个月，应每1~2周检查1次血常规，以后每月检查1次，直至治疗结束；(2) 生化学指标，包括ALT、AST等，治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；(3) 病毒学标志，治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；(4) 其他，每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；如治疗前就已存在甲状腺功能异常，好先用药物控制甲状腺功能异常，然后再开始干扰素治疗，同时应每月检查甲状腺功能；治疗前已患糖尿病者，也应先用药物控制糖尿病，然后再开始干扰素治疗；(5) 应定期评估精神状态，尤其是对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。

　　(三) 干扰素的不良反应及其处理[53]

　　干扰素的主要不良反应包括：

　　1．流感样症候群   表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFN ，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药，以减轻流感样症状 (III)。随疗程进展，此类症状可逐渐减轻或消失。

　　2．一过性骨髓抑制   主要表现为外周血白细胞 (中性粒细胞) 和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数 ≤1.0×109/L，血小板 < 50×109/L，应降低IFN α剂量；1~2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数 ≤0.75×109/L，血小板 < 30×109/L，则应停药。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治疗 (Ⅲ)。

　　3．精神异常   可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑等精神病症状。因此，使用干扰素前应评估患者的精神状况，治疗过程中也应密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应 (III)，但对症状严重者，应及时停用IFN 。

　　4．干扰素可诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病   包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无明显临床表现，部分患者可出现甲状腺疾病 (甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，严重者应停药。

　　5．其他少见的不良反应   包括肾脏损害 (间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症 (心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，发生上述反应时，应停止干扰素治疗。

　　(四) 干扰素治疗的禁忌证

　　干扰素治疗的绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史 (如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病、治疗前中性粒细胞计数 <1.0  109/L和治疗前血小板计数 <50  109/L。

　　干扰素治疗的相对禁忌证包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病、未控制的高血压、总胆红素51 mol/L特别是以间接胆红素为主者。

　　十三、核苷（酸）类似物治疗

　　(一) 拉米夫定 (lamivudine)

　　国内外随机对照临床试验表明，每日口服100 mg可明显抑制HBV DNA水平， HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1、2、3、4和5年后HBeAg血清转换率分别为16%、17%、23%、28％和35％[55]；治疗前ALT水平较高者，一般HBeAg血清学转换率也较高[56-60]。长期治疗可以减轻炎症，降低肝纤维化和肝硬化的发生率[1, 2]。随机对照临床试验表明，本药可降低肝功能失代偿和HCC发生率[21]。在失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能，延长生存期[61-63]。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好[64, 65]。

　　对乙型肝炎肝移植患者，移植前用拉米夫定；移植后，拉米夫定与HBIG联用，可明显降低肝移植后HBV再感染，并可减少HBIG剂量。

　　随用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比例增高 (第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%), 从而限制其长期应用。部分病例在发生病毒耐药变异后会出现病情加重，少数甚至发生肝功能失代偿。另外，部分患者在停用本药后，会出现HBV DNA和ALT水平升高，个别患者甚至可发生肝功能失代偿。我国SFDA已批准拉米夫定用于肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。

　　(二) 阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil)

　　目前临床应用的阿德福韦酯是阿德福韦的前体，在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦酯是5’-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物。随机双盲安慰剂对照的临床试验表明，在HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制, 应用1、2、3年时的HBV DNA转阴率 (<1000 拷贝/ml) 分别为28%、45%和56%，HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%；其耐药发生率分别为0%、1.6%和3.1% ；治疗HBeAg阴性者1、2、3年的耐药发生率分别为0%、3.0%和5.9%~11% 。本药对拉米夫定耐药变异的代偿期和失代偿期肝硬化患者均有效。在较大剂量时有一定肾毒性，主要表现为血清肌酐的升高和血磷的下降，但每日10 mg剂量对肾功能影响较小，每日10 mg，治疗48~96周，约有2%~3%患者血清肌酐较基线值上升 >0.5mg /dl (44.2 mol/L)。因此，对应用阿徳福韦酯治疗者，应定期监测血淸肌酐和血磷。

　　阿德福韦酯已获我国SFDA批准用于治疗慢性乙型肝炎，其适应证为肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。本药尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者。

　　(三) 恩替卡韦 (entecavir)

　　恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物。II/III期临床研究表明，成人每日口服0.5 mg能有效抑制HBV DNA复制，疗效优于拉米夫定[78, 79]；III期临床研究表明，对发生YMDD变异者将剂量提高至每日1mg 能有效抑制HBV DNA复制[80]。对初治患者治疗1年时的耐药发生率为0，但对已发生YMDD变异患者治疗1年时的耐药发生率为5.8%[81]。我国SFDA也已批准用于治疗慢性乙型肝炎患者。

　　(四) 应用核苷 (酸) 类似物治疗时的监测和随访

　　治疗前检查：(1) 生化学指标包括ALT、AST、胆红素、白蛋白等；(2) 病毒学标志包括HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平；(3) 根据病情需要，检测血常规、磷酸肌酸激酶和血清肌酐等。另外，有条件的单位治疗前后可行肝组织学检查。

　　治疗过程中应对相关指标定期监测和随访，以评价疗效和提高依从性：(1) 生化学指标治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；(2) 病毒学标志治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；(3) 根据病情需要，检测血常规、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等指标。

　　无论治疗前HBeAg阳性或阴性患者，于治疗1年时仍可检测到HBV DNA，或HBV DNA下降<2 log10者，应改用其他抗病毒药治疗 (可先重叠用药1~3个月)。但对肝硬化或肝功能失代偿患者，不可轻易停药。

　　十四、免疫调节治疗

　　免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法。胸腺肽α1可增强非特异性免疫功能，不良反应小，使用安全，对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷 (酸) 类似物治疗的患者，有条件可用胸腺肽α1  1.6mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月 (II-3)。

　　十五、其他抗病毒药物及中药治疗

　　苦参素 (氧化苦参碱) 系我国学者从中药苦豆子中提取，已制成静脉内和肌肉内注射剂及口服制剂。我国的临床研究表明，本药具有改善肝脏生化学指标及一定的抗HBV作用[82-84] 。但其抗HBV的确切疗效尚需进一步扩大病例数，进行严格的多中心随机对照临床试验加以验证。

　　中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，但多数药物缺乏严格随机对照研究，其抗病毒疗效尚需进一步验证。

　　十六、关于联合治疗

　　1．不推荐干扰素联合拉米夫定治疗HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎 (I)。对IFN 、拉米夫定序贯治疗的效果尚需进一步研究 (Ⅱ-2)。

　　2．不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯用于初治或未发生拉米夫定耐药突变的慢性乙肝患者

　　3．有研究报道拉米夫定和胸腺肽α1的联合治疗可提高持久应答率，但尚需进一步证实。

　　4．干扰素或拉米夫定与其他药物 (包括中草药) 联合治疗慢性乙肝的疗效需进一步证实。

　　十七、抗病毒治疗的推荐意见

　　(一) 慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者

　　对慢性HBV携带者，应动员其做肝组织学检查，如肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或≥G2炎症坏死者，需进行抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或未做肝组织学检查者，建议暂不进行治疗。非活动性HBsAg携带者一般不需治疗。上述两类携带者均应每3~6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦出现ALT 2×ULN，且同时HBV DNA阳性，可用IFN  或核苷 (酸) 类似物治疗 (Ⅱ-2)。

　　(二) HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者

　　对于HBV DNA 定量  1105拷贝/ml，ALT水平≥2×ULN者，或ALT<2×ULN，但肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或≥G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。可根据具体情况和患者的意愿，选用IFN  (ALT水平应<10×ULN) 或核苷 (酸) 类似物治疗。 对HBV DNA阳性但低于1105拷贝/ml者，经监测病情3个月，HBV DNA仍未转阴，且ALT异常，则应抗病毒治疗 (III)。

　　1．普通IFN    5 MU (可根据患者的耐受情况适当调整剂量)，每周3次或隔日1次，皮下或肌肉内注射，一般疗程为6个月 (I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长[52] (II)。应注意剂量及疗程的个体化。如治疗6个月无应答者，可改用其他抗病毒药物。

　　2．PegIFN a-2a   180 g，每周1次，皮下注射，疗程1年 (I)。剂量应根据患者耐受性等因素决定。

　　3． 拉米夫定   100 mg，每日1次口服。治疗1年时，如HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限，ALT复常，HBeAg转阴但未出现抗-HBe者，建议继续用药，直至HBeAg血清学转换，经监测2次 (每次至少间隔6个月)，仍保持不变者可以停药[85] (II)，但停药后需密切监测肝脏生化学和病毒学指标。

　　4．阿德福韦酯   10 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定 [85] (II)。

　　5．恩替卡韦  0.5mg (对拉米夫定耐药患者1mg)，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。

　　(三) HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者

　　HBV DNA 定量 ≥1104拷贝/ml，ALT水平≥2×ULN者，或ALT<2ULN，但肝组织学检查显示Knodell HAI ≥4，或G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。由于难以确定治疗终点，因此，应治疗至检测不出HBV DNA (PCR法)，ALT复常。此类患者高，疗程宜长，至少为1年 (I)。因需要较长期治疗，好选用IFN  (ALT水平应<10×ULN) 或阿德福韦酯或恩替卡韦等耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。对达不到上述推荐治疗标准者，则应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗 (III)。

　　1．普通IFN    5MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌肉内注射，疗程至少1年 (I)。

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