3.阿德福韦酯 10 mg,每日1次口服,疗程至少1年。 当监测3次 (每次至少间隔6个月) HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限和ALT正常时可以停药[87](II)。
4.拉米夫定 100 mg,每日1次口服,疗程至少1年。治疗终点同阿德福韦酯[87] (II)。
5.恩替卡韦 0.5mg (拉米夫定耐药患者为1mg),每日1次口服。疗程参照阿德福韦酯。
(四) 代偿期乙型肝炎肝硬化患者
HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA ≥105拷贝/ml,HBeAg阴性者为HBV DNA ≥104拷贝/ml,ALT正常或升高。治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生。
1.拉米夫定 100 mg,每日1次口服。无固定疗程,需长期应用。
2.阿德福韦酯 10 mg,每日1次口服。无固定疗程,需长期应用。
3.干扰素 因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能,应十分慎重。如认为有必要,宜从小剂量开始,根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (III)。
(五) 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者
治疗指征为HBV DNA阳性,ALT正常或升高。治疗目标是通过抑制病毒复制,改善肝功能,以延缓或减少肝移植的需求,抗病毒治疗只能延缓疾病进展,但本身不能改变终末期肝硬化的终结局。干扰素治疗可导致肝衰竭,因此,属禁忌证 (Ⅱ)。
对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者,在其知情同意的基础上,可给予拉米夫定治疗,以改善肝功能,但不可随意停药。一旦发生耐药变异,应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 (II-2)。
(六) 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者
对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂 (特别是肾上腺糖皮质激素) 治疗的HBsAg阳性者,即使HBV DNA阴性和ALT正常,也应在治疗前1周开始服用拉米夫定,每日100 mg,化疗和免疫抑制剂治疗停止后,应根据患者病情决定拉米夫定停药时间 (II-1, II-3)。对拉米夫定耐药者,可改用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物。核苷 (酸) 类似物停用后可出现复发,甚至病情恶化,应十分注意。
(七) 肝移植患者
对于拟接受肝移植手术的HBV感染相关疾病患者,应于肝移植术前1~3个月开始服用拉米夫定,每日 100 mg口服,术中无肝期加用HBIG,术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG (第1周每日800 IU,以后每周800 IU),并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔 (一般抗-HBs谷值浓度至少大于100~150 mIU/ml,术后半年内好大于500 mIU/ml),但理想的疗程有待进一步确定 (II-1)。对于发生拉米夫定耐药者可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物。
(八) 其他特殊情况的处理
1.普通IFNα治疗无应答患者 经过规范的普通IFNα治疗无应答患者,再次应用普通IFN 治疗的疗效很低 (Ⅱ)。可试用PegIFN-2a或核苷 (酸) 类似物治疗 (III)。
2.强化治疗 指在治疗初始阶段每日应用普通IFN ,连续2~3周后改为隔日或每周3次的治疗。目前对此疗法意见不一,因此不予推荐 (Ⅲ)。
3. 应用核苷 (酸) 类似物发生耐药突变后的治疗 拉米夫定治疗期间可发生耐药突变,出现“反弹”, 建议加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 (I) 并重叠1~3个月或根据HBV DNA检测阴性后撤换拉米夫定;也可使用IFN- (建议重叠用药1~3个月)。
4.停用核苷 (酸) 类似物后复发者的治疗 如停药前无拉米夫定耐药,可再用拉米夫定治疗,或其他核苷 (酸) 类似物治疗。如无禁忌证,亦可用IFN治疗 (III)。
(九) 儿童患者
12岁以上慢性乙型肝炎患儿,其普通IFN 治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似[53],剂量为3~6 MU/m2,大剂量不超过10 MU/m2 (Ⅱ)。在知情同意的基础上,也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗 (I)。
十八、抗炎保肝治疗
肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础,因而如能有效抑制肝组织炎症,有可能减少肝细胞破坏和延缓肝纤维化的发展。甘草酸制剂、水飞蓟素类等制剂活性成分比较明确,有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用,临床应用这些制剂可改善肝脏生化学指标 (Ⅱ-2,II-3)。联苯双酯和双环醇等也可降低血清氨基转移酶特别是ALT水平。
抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分,并不能取代抗病毒治疗。对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者,在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎和保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物,以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良效应。
十九、抗纤维化治疗
有研究表明,经IFN或核苷 (酸) 类似物抗病毒治疗后,肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻,因此,抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。
根据中医学理论和临床经验,肝纤维化和肝硬化属正虚血瘀证范畴,因此,对慢性乙型肝炎肝纤维化及早期肝硬化的治疗,多以益气养阴、活血化瘀为主,兼以养血柔肝或滋补肝肾。据报道,国内多家单位所拟定的多个抗肝纤维化中药方剂均有一定疗效。今后应根据循证医学原理,按照新药临床研究管理规范 (GCP) 进行大样本、随机、双盲临床试验,并重视肝组织学检查结果,以进一步验证各种中药方剂的抗肝纤维化疗效。
二十、抗病毒治疗的药物选择和流程
目前国内外公认有效的抗HBV药物主要包括干扰素类和核苷 (酸) 类似物,并各有其优缺点。前者的优点是疗程相对固定,HBeAg血清学转换率较高,疗效相对持久,耐药变异较少,其缺点是需要注射给药,不良反应较明显,不适于肝功能失代偿者。后者的优点是口服给药,抑制病毒作用强,不良反应少而轻微,可用于肝功能失代偿者,其缺点是疗程相对不固定,HBeAg血清学转换率低,疗效不够持久,长期应用可产生耐药变异,停药后可出现病情恶化等。临床医生应根据自己的专业知识和临床经验,在综合考虑患者具体病情及其个人意愿的基础上,在本《指南》的原则框架下确定个体化的治疗方案 (见流程图)。
二十一、患者随访
治疗结束后,不论有无治疗应答,停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素 (必要时)、HBV血清学标志和HBV DNA,以后每3~6个月检测1次,至少随访12个月。随访中如有病情变化,应缩短随访间隔。
对于持续ALT正常且HBV DNA阴性者,建议每6个月进行HBV DNA、ALT、AFP和B超检查。对于ALT正常但HBV DNA阳性者,建议每3个月检测1次HBV DNA和ALT,每6个月进行AFP和B超检查;如有可能,应作肝穿刺检查。
对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者,特别是HCC高危患者 (>40岁,男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高),应每3~6个月检测AFP和腹部B超 (必要时作CT或MRI),以早期发现HCC。对肝硬化患者还应每1~2年进行胃镜检查或上消化道X线造影,以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。
慢性乙型肝炎的抗病毒治疗流程图