肥胖、脂肪肝与肝癌

　　肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是世界上最常见的恶性肿瘤之一，尽管乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染、酒精中毒、黄曲霉素B1为其主要危险因素，但肥胖及其相关的脂肪肝与肝癌的发生及病死亦密切相关，而脂肪肝合并肝癌的早期诊断与防治可望改善肥胖患者的远期预后。

　　肥胖与HCC的关系

　　1．肥胖为成人HCC的危险因素

　　既往的研究一致显示，肥胖为子宫内膜癌、肾癌、胆囊癌（女性）、乳腺癌（绝经后妇女）、结肠癌（尤其是男性）、以及食管癌的独立危险因素，但有关肥胖与肝癌的资料很少或不一致。

　　最近Eugenia E等对1982年开始纳入的90多万名（404576名男性，495477名女性）没有癌症的美国成人前瞻性随访至1998年底，其中57145例病人死于癌症。作者在男性和女性研究对象中检验了1982年的体质指数（BMI）与死于所有癌症及死于单一部位癌症危险之间的相关性，同时在多变量比例-风险模型中对其他危险因素进行控制的情况下进行了分析，并根据该研究得出的发病危险估计值以及美国成年人群中超重和肥胖发生率的全国估计值，计算美国人群所有死于癌症病人中由超重和肥胖所致者的比例。结果发现，BMI>40kg/m2者所有癌症综合死亡率比正常体重男性和女性的死亡率分别高52%（男性）和62%（女性）。无论是在男性还是在女性中，BMI还与食管癌、结直肠癌、肝癌、胆囊癌、胰腺癌以及肾癌所致死亡率较高显著相关。与正常体重男性相比，BMI>35 kg/m2的男性死于癌症的相对危险显著升高，范围从死于所有癌症的1.23(95%可信区间1.11～1.36)至死于肝癌的4.52(95%可信区间2.94～6.94)，女性人群的结果与此相似，其中死于肝癌的危险性1.68。此前，丹麦和瑞典的两项肥胖与癌症危险性关系的研究亦显示，无论是男性还是女性肥胖者肝癌发病危险都增加，相对危险范围为2.0～4.0，在瑞典的研究中男性死于肝癌的危险亦高于女性。这些研究表明，肥胖与肝癌的发生及其病死率有关。

　　2．肥胖为隐源性肝硬化及酒精性肝硬化并发HCC的危险因素

　　Satheesh等通过美国国家数据库，选择行肝移植术患者的切除肝脏标本并检测HCC，同时依据肝硬化的病因，比较不同BMI患者HCC发病率，以探讨肥胖是否为肝硬化患者发生HCC的独立危险因素。结果发现，在参与研究的19271例患者中，HCC患病率为3.4%（65例）。肥胖患者患病率高于消瘦者(4.0% vs3.0%,P=0.013)。进一步研究显示，肥胖是酒精性肝硬化和隐源性肝硬化患者发生HCC的独立预测指标，但而与病毒性肝炎、原发性胆汁性肝硬化和自身免疫性肝炎患者发生HCC无关。提示肥胖使酒精性肝病和隐源性肝硬化患者HCC危险性升高。

　　3．肥胖诱发HCC的可能原因

　　肥胖作为HCC危险因素的潜在性生物学机制包括与超重和肥胖相关的内源性激素（雌激素、胰岛素、胰岛素样生长因子、瘦素）水平升高，以及腹部肥胖促进脂肪肝的发生和进展。

　　3．1 肥胖相关的激素异常

　　肥胖时通常存在的胰岛素抵抗和瘦素抵抗导致胰岛素样生长因子（IGF）和瘦素（leptin）增加，而这些因素可刺激细胞增殖。Sohda等对35例丙型肝炎肝硬化合并小肝癌的肝活检标本进行IGF-Ⅱ免疫组化检测，结果69%的标本呈IGF-Ⅱ阳性反应，且伴有脂肪变的肝癌其IGF-Ⅱ检出率更高，提示IGF-Ⅱ可能在肝细胞脂肪变性及癌细胞增生过程中起重要作用。另有研究探讨95例HCC和40例正常人肝组织Leptin 及其受体（ob-R）免疫组化染色与微血管密度（MVD）和肿瘤细胞增殖指数的关系，结果显示，肝癌细胞上Leptin呈强阳性表达者，其MVD明显高于弱阳性及阴性表达者，肝癌血管内皮细胞中Leptin阳性表达的MVD明显高于阴性者，且与肿瘤转移倾向成正相关,肝癌细胞中ob-R表达亦与转移的发生呈正相关关系，提示Leptin可能参与肝癌的新生血管形成及转移。

　　3．2 肥胖相关的脂肪肝

　　有研究显示，在无饮酒史及糖尿病、高脂血症、肝肾疾患等合并症的单纯性肥胖患者，其血浆丙二醛浓度增高，而超氧化物歧化酶及谷胱甘肽过氧化酶活性下降，而肥胖合并脂肪肝者这些改变又比肥胖不伴脂肪肝者明显，提示肥胖为血浆脂质过氧化反应及抗氧化酶活性降低的独立危险因素，肥胖性脂肪肝时过多自由基的产生及其脂质过氧化反应可能导致基因突变。另有研究显示，伴有胰岛素抵抗及脂肪肝的ob/ob小鼠肝脏存在肝细胞凋亡不足及肝细胞增生活跃现象，而细胞增生常见于肿瘤发生的早期阶段，提示肥胖相关的脂肪肝有可能也是一种癌前病变。

　　肥胖相关脂肪肝与肝癌

　　1．肥胖相关的非酒精性脂肪性肝病与HCC

　　肥胖相关的非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）是一组肝脏病理学改变与酒精性肝病相类似但无过量饮酒史的临床综合症，包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、脂肪性肝硬化三种类型，肥胖及其相关的胰岛素抵抗与NAFLD的发病密切相关。Matteoni等对132例NAFLD患者平均随访 8.3年，结果有42例患者死亡，其中死于恶性肿瘤11例（包括1例肝癌），死于肝病和冠心病各9例，肝病相关死亡主要见于NASH病例，后者多数并发失代偿期肝硬化。目前，NASH已被公认为隐源性肝硬化的重要前期病变，而肝硬化与HCC的关系早已定论。因此，HCC可能亦为NAFLD的晚期并发症。

　　Jorge等对美国105例HCC患者析因分析发现，基础疾病主要为丙型肝炎肝硬化（51%）和隐源性肝硬化（29%），后者约一半病例存在NAFLD相关的组织学及临床特征。Vlad等回顾性分析27例肥胖相关的隐源性肝硬化以及39例丙型肝炎肝硬化，结果显示前者生存率低于后者，8例（27%）隐源性肝硬化患者合并HCC，而与之对照的丙型肝炎肝硬化有21%并发HCC，提示肥胖相关隐源性肝硬化具有潜在的致癌性。

　　Schafer等对42例NASH随访4年后发现，21例肝硬化患者并发HCC。另外，来自英国的文献报告了两例原先诊断为NASH及肝硬化的患者分别在6年和10年后发展为HCC，两例均合并2型糖尿病，其中一例为肥胖患者。最近Masahiko等在1990～2001年所治疗的82例NASH中发现有6例由肝硬化发展为肝癌。Bugianesi等对23例隐源性肝硬化并发HCC与病毒及酒精所致HCC进行病例对照研究，结果显示，隐源性肝硬化患者中肥胖和糖尿病的发生率较高，高甘油三脂血症、2型糖尿病以及相对正常的血清转氨酶水平与隐源性肝硬化并发HCC密切相关，提示HCC是NASH所致肝硬化的晚期并发症，并推测肥胖及其相关的代谢紊乱为NAFLD由肝硬化发展为HCC的重要因素。

　　2．肥胖和酒精性脂肪性肝病与肝癌

　　尽管没有实验证据表明酒精本身是致肝癌物质，但流行病学研究表明饮酒与HCC危险性增加有关。在肝炎病毒感染低发的北欧，酒精性肝硬化是引起该地区成人HCC的重要因素，而肥胖和糖尿病为酒精性肝硬化并发肝癌的重要危险因素。其原因可能为肥胖与酒精对肝脏损伤有协同作用，一方面，饮酒可诱发超重和内脏性肥胖，另一方面肥胖又可增加酒精性脂肪肝、酒精性肝炎和肝硬化的发生概率及其肝病进程，此外，肥胖的嗜酒者外周血单核细胞产生白细胞介素-1能力以及雌激素活性增强，而这些因素均可促进HCC的发生。

　　3．脂肪肝与转移性肝癌

　　已知肥胖可增加多种恶性肿瘤发生的危险性，而肝脏由于其所处的解剖位置及具有双重血供，转移癌颇为常见，因此从理论上推测，肥胖患者转移性肝癌的发生概率可能高于普通人群。但有趣的是，伴有脂肪肝的结直肠癌患者较少发生肝脏转移，其原因可能为肝内脂肪浸润或肝硬化导致门静脉高压、肝微循环障碍，不利于转移性癌细胞在肝脏内定居和生长繁殖。Karube等通过注射结肠癌细胞（RCN-9）造成小鼠转移性肝癌，与非脂肪肝组相比，脂肪肝组转移灶中嘧啶核苷磷酸化酶活性及微血管密度显著降低，提示脂肪肝可能抑制转移性病变中新生血管的形成，从而阻止转移性肝癌的发生。为此，肥胖性脂肪肝与转移性肝癌的关系尚需进一步研究探讨。

　　脂肪肝合并肝癌的诊断

　　影像学检查为临床发现脂肪肝和肝癌的重要手段，但脂肪肝与肝癌并存时常给影像学诊断带来困难。与不伴有脂肪肝的肝肿瘤相比，脂肪肝合并肝癌其超声改变多表现为低回声病变增加，肿瘤边缘不清及肿瘤后方回声增强，所以仅靠超声诊断极为困难。CT平扫的敏感性和特异性亦有所下降，因为在无脂肪肝病例，HCC或转移性肝癌通常呈低密度灶，而在低密度脂肪肝基础上，这些病灶则表现为等密度甚至高密度，这时增强扫描尤其是动态CT可能有助于鉴别诊断。MRI大多数序列及技术对于诊断脂肪肝本身并无多大价值，但MRI有助于弥漫性脂肪肝合并肝肿瘤的检出及定性。另外，少数肝细胞肿瘤，尤其是肝腺瘤和分化良好的肝细胞癌，肿瘤内可存在脂质，MRI可通过显示肿块内脂质成分，从而增加肝细胞来源的肿块检测的特异性，因为非肝细胞肿瘤通常不含有细胞内脂质。目前脂肪肝合并肝癌的确诊主要依靠临床表现、血清肿瘤标记物以及CT引导下细针穿刺活检。

　　肥胖、脂肪肝与肝癌的防治

　　肥胖与所有癌症所致死亡以及包括肝癌在内的多个特殊部位癌症所致死亡的危险相关，并且，肥胖可通过促进脂肪性肝炎发生肝硬化而增加肝癌的发生概率。当前，肥胖相关脂肪肝患者由于较少接受肝细胞癌的监测，故预后相对较少，且难以排除肥胖患者肝病相关死亡中HCC漏诊的可能，故对晚期脂肪肝患者应警惕并发HCC的可能，以便早期诊断与治疗HCC，从而改善患者的预后。

　　当前肥胖已成为仅次于肝炎病毒和酒精的重要损肝因素，而科学合理减肥则可减少肝病发生、阻止肝病进展及防止肝病复发，最终减少HCC及其相关死亡的发生率。Eugenia E等推测，在美国如果成年男性和女性能够维持理想体重，那么每年可预防9万例癌症所致死亡。然而，如果没有政策制订者、教育工作者、临床医师、雇主和学校的一致努力和巨大投资，提倡体力活动和健康饮食习惯以及避免过量饮酒作为一个文化规范，那么这个目标是不可能实现的。因此，有效预防肥胖、脂肪肝及其相关HCC任重道远。