拉米夫定治疗儿童乙型肝炎
摘要
慢性HBV感染可引起小儿慢性肝损害甚至发生肝细胞癌，严重影响小儿身体健康。 拉米夫定是治疗成人HBV感染的有效药物之一，在儿童乙型肝炎中应用较少，本文讨论了拉米夫丁的药理学作用和治疗儿童HBV感染的依据，并重点探讨了儿童HBV感染后应用拉米夫丁在不同剂量、不同疗程、与干扰素不同联合等治疗方法中，他们的安全性和疗效，并分析了影响拉米夫定疗效的可能因素。
引言
儿童较成人和青少年更易感染慢性HBV，围产期HBV感染的婴儿有90%发展为慢性HBV感染的危险[1]，儿童期感染 HBV后，易成为慢性带毒状态或致慢性肝损害或肝细胞癌(HCC)[2-3]，治疗困难。 针对慢性乙型肝炎两种主要的治疗是免疫调节剂和抗病毒药物。 基因工程IFNa是公认的治疗慢性HBV感染的有效药物之一，但因其有效适应证少，远期有效率低和有一定的不良反应，而无法成为治疗HBV感染的主要药物。 拉米夫定是目前惟一可用的口服治疗并且安全、高效、直接抗HBV感染的药物，已在我国用于慢性HBV感染的治疗，在成人HBV感染中取得了很好的临床效果，但在小儿慢性HBV感染的患者中应用较少，正处于研究中。
1、拉米夫定的药理学作用和治疗儿童慢性乙型肝炎的依据
拉米夫定全称2’，3’-双脱氧-3-硫代胞嘧啶核苷，简称3TC，是一种新一代的核苷类抗病毒药物[4]。 其抑制HBV复制的作用主要是药物在细胞内经磷酸化后，与脱氧胞嘧啶核苷竞争，进入合成中的病毒DNA链，使其不能继续延伸而终止复制，拉米夫定可明显降低病毒和抗原的数量，同时能恢复长期处于对HBV低反应状态的Ｔ细胞功能，加强了机体对HBV的清除作用，终止HBV在肝内循环感染过程。 靶抗原的合成和表达减少，使肝脏内的炎症坏死反应日趋好转，肝组织损害得以改善。 拉米夫定在治疗剂量下，对正常的细胞分裂无影响，对线粒体DNA合成无抑制作用，因而具有极好的安全性和耐受性，由于其无明显毒副反应，以及服用方便等优势使该药在抗HBV治疗中占领了重要的一席之地。 拉米夫定的作用机制是抑制HBV复制，而不是杀灭HBV，对整合于肝细胞中的HBV DNA却无效，停药后病毒复制仍可恢复。
拉米夫定治疗成人慢性乙型肝炎的疗效已得到证明，但对于小儿慢性乙型肝炎的报道较少。 国内“拉米夫定临床应用指导意见”未将小儿列入治疗对象或研究观察对象。 HBV感染后的病毒清除常发生于青年人，Lee et al [5]发现儿童HBsAg携带者，通常大于7岁。 一般8岁以前早期感染的慢性乙型肝炎病毒患者，尚无HBV DNA整合进入宿主DNA，在理论上为可治愈期[6]。 对于HBV感染不久的儿童慢性乙型肝炎患者，能在发生基因整合之前，尤其是已发生病毒清除反应(肝炎活动)者中，给予及时、有效的抗病毒治疗，可能会收到事半功倍的效果。
美国FDA已批准拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎。 拉米夫定治疗的目标是: (1)临床症状体征改善; (2)病毒学标志改善，HBV DNA和HBeAg的阴转以及HBeAg/抗-HBe的血清转换; (3)肝脏生化功能指标明显(ALT、胆红素、白蛋白和凝血酶原时间等)恢复正常; (4)肝脏组织病理学改善; (5)提高患者生活质量及改善远期预后，降低肝硬化和原发性肝癌的发生率。
2、用药方法及疗效
儿童HBV感染应用的两种抗病毒药物已经得到美国FDA的认可: IFNa，6 MU/m2，3次/wk，sc，共6 mo; 拉米夫定每天3 mg/kg，口服，共12 mo。 用拉米夫定治疗的儿童中，有50-65%的儿童在治疗12 mo后，清除了HBV DNA，但不明确[7]。 拉米夫定的临床药代动力学研究[8]显示，在成人和儿童其绝对生物利用度分别约为82%和68%，儿童低于成人。 Keam et al [9]对剂量范围研究明确了口服拉米夫定为每天3 mg/kg到大剂量100 mg/d，有理想效果，及对慢性HBV感染和有效病毒复制(慢性乙型肝炎)的、年龄为2-12岁儿童和13-17岁青少年的血清HBV DNA水平很大程度上降低有较好的耐受性，证实了部分患者有病毒学反应(血清HBeAg消失和检测不到HBV DNA水平)。
拉米夫定治疗的儿童及青少年中有19%酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸(YMDD)变异的HBV出现，但这些患者血清谷丙转氨酶(ALT)和HBV DNA水平保持在基线以下。 大多数慢性乙型肝炎的儿童及青少年对口服拉米夫定有较好的耐受性。
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