乙型肝炎治疗的新靶点与新方法
摘要
抗病毒治疗一直是乙型病毒性肝炎治疗过程中的重要环节，但目前所用的抗病毒治疗措施均有其局限性。 寻找新的、有效的抗病毒治疗措施应从病毒的生命周期、机体的免疫反应出发，以达到抑制病毒复制以至清除病毒的目的。 基因治疗方法也正处于研究阶段。 本文就目前乙型病毒性肝炎的抗病毒治疗及其进展方面作一阐述。
引言
乙型肝炎病毒(HBV)在慢性乙型肝炎(CHB)患者体内的持续复制，可以导致不同程度的肝内炎症，而且与肝硬化和肝细胞癌(HCC)的发生密切相关。 HBsAg疫苗的广泛应用，在一定程度上能够安全有效地预防HBV感染，降低了感染的发生率[1]，而对于慢性HBV感染者，应用抗病毒化学药物治疗，在抑制病毒活跃复制、阻止威胁生命的肝脏疾病的发展方面也展现了良好的前景[2]。 有效地进行抗病毒治疗，可以诱导疾病缓解，阻止肝硬化进程，防止出现肝衰竭和/或肝细胞癌的严重后果。
HBV感染的肝细胞与宿主免疫反应之间复杂的相互作用极大地影响着疾病的临床过程，因而影响了临床处理策略。 目前所用的抗病毒治疗主要是通过干预病毒复制过程或者针对宿主抗病毒的不同环节，达到抵抗病毒、保护机体的作用，但任何治疗方法都有其应用的局限性，使HBV感染始终是困扰人们的难题，寻找新的有效治疗药物也一直是人们不懈追求的目标。
目前只有干扰素a(IFNa)、拉米夫定、阿地福韦(ADV)是获批准的治疗CHB 的药物。 在HBeAg 阳性和HBeAg阴性的CHB患者，这些药物治疗具有相似的短期作用与有限的长期效应，因此，需要寻找新的治疗措施，以克服他们所存在的局限性。 近几种新的抗HBV复合物正在评估之中，其中包括恩替卡韦，emt-ricitabine(LMV的5-氟衍生物)，clevudine(L-FMAU)以及其他的L-核苷例如L-脱氧胸腺嘧啶(L-dT)。
另外，某些免疫调节剂，例如白介素-2(IL-2)、干扰素g(IFNg)、胸腺素a、疫苗等的治疗效果尚有争议[3-4]; DNA疫苗治疗方法，虽然理论上似乎很有吸引力，但在临床应用方面却没有更大的进展[4-5]; 两种聚乙二醇化的干扰素，PEG-IFNa-2b、PEG-IFNa-2a，是治疗慢性HCV的较有前途的药物，近已经应用于慢性乙型肝炎的治疗。 将来以上这些方法的发展会为临床工作者提供更多的治疗选择。
1、病毒的生命周期
要确认潜在的抗病毒靶点，理解HBV生命周期是很关键的。 成熟的HBV病毒颗粒由整合了病毒表面蛋白的脂质双层包绕核粒核心组成。 核粒内部是结构紧凑、呈松弛环状结构的3.2 kb的部分双链DNA基因组，具有重叠的开放读码框架(ORF)，分别编码HBsAg(L，M，S)，HBcAg，HBeAg，聚合酶和X蛋白。
HBV的复制始于病毒与肝细胞表面的受体黏附，介导病毒进入细胞，脱去核衣壳，转移至细胞核，松弛环状基因组通过宿主细胞机制转化成cccDNA，这个复制中间体是产生各种HBV RNAs的转录模板，包括前基因组RNA(pgRNA)，为病毒复制所必须，也是有效治疗、控制CHB的主要障碍。 3.5 kb的pgRNA的转录发挥三方面的作用: (1)其翻译可以产生核心蛋白与聚合酶蛋白; (2) 参与核粒包装反应，其特异性由一个特殊的位于pgRNA的5’-和3’-末端的称为e茎-环-茎结构所决定，宿主蛋白例如Hsp90可以稳定这种pol-e 的相互作用[6]。 顺式翻译的核心蛋白在pgRNA-pol复合物周围形成二聚体，自我排列形成病毒核粒; (3) 一旦装配成核粒，pgRNA即发挥逆转录模板的作用: 聚合酶蛋白结合至5’-e-结构，作为自身引物起始并合成负链DNA的前3个核苷酸，新生DNA再转位到pgRNA的3’-末端，结合至12 nt的DR1互补序列，负链DNA在此继续合成，聚合酶蛋白的RNA酶H活性使模板pgRNA降解。
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