乙型肝炎治疗的新靶点与新方法
3.1 小分子抑制剂 核苷/核苷酸类似物是聚合酶抑制剂，通过细胞激酶代谢成三磷酸形式，能选择性或竞争性抑制病毒聚合酶的催化作用; 类似物的整合(如LMV和ADV)也可以导致新生病毒基因组的链终止; 另外，由于在HBV负链DNA的引物序列的核苷酸是5’-GAA-3 ’，因而嘌呤核苷类似物能抑制聚合酶的引物活性[6-7, 17]。 许多核苷/核苷酸类似物在CHB中的应用已得到检验，例如拉米夫定、阿德夫韦、恩替卡韦、LY582563、MIV-210等。
近发现另外几种复合物具有HBV抑制的机制，但与病毒聚合酶不相关。 第1种是苯丙酰胺衍生物: AT-61和AT-130。 King et al [18]表明AT-61并不影响总HBV RNA的产生或HBV DNA聚合酶的活性，但确实能明显降低核壳化的RNA。
重要的是，AT-61和AT-130对于野生型和多种不同LMV-抗性株具有同样的抗病毒活性[19]。 Feid et al [20]应用能够顺式包装HBV RNA的重组杆状病毒系统和一个能够反式包装HBV核心蛋白的表达载体系统观察了AT-130的作用机制: 体外研究表明，AT-130明显抑制了核壳化HBV RNA的产生，但对于总HBV RNA没有作用，也并不影响核心蛋白或核粒的产生，表明其本身能够干扰核壳化过程，其机制可能是通过空间抑制或者与宿主细胞伴随蛋白例如Hsp90相互作用。 苯丙酰胺不是水溶性的并具有极低的生物利用度，成功地发展成抗病毒药还需要克服其潜在的毒性和药物化学事件。 但是，这些发现证明了野生型与药物抗性HBV能够非依赖于病毒聚合酶而被选择性地在复制水平明显抑制。
体内、外实验还表明，另一组复合物，异芳基二氢嘧啶(HAP)，也是潜在的HBV复制的非核苷抑制子[21] ，HAP复合物由Bayer公司发现，包括的候选分子有Bay41-4109及其同种物Bay38-7690、Bay39-5493。 受Bay41-4109作用的HBV感染细胞，通过抑制病毒核粒的形成导致核心蛋白的降解增加，在HBV转基因鼠中也发现这些HAP复合物具有抗HBV的作用[21]。 这种新的作用机制和高度特异性的抗病毒作用表明，HAP复合物可能会进入将来的临床研究。 第3种复合物，LY582563，是一种2-氨基-6-芳硫-9-磷甲氧乙基嘌呤双酯，一种新的核苷类似物，磷甲氧乙基嘌呤的衍生物，其结构类似于ADV。 这种复合物具有极好的抗HBV活性和较低的毒性[22]，对于具有LMV-抗性的HBV也是有效的，其作用机制及早期临床正在研究之中。
3.2 基因治疗方法 基因治疗是将新的基因材料导入靶细胞中，以产生对宿主细胞的治疗作用。 抗病毒基因治疗策略如核酶、反义寡核苷酸、干扰肽或蛋白、治疗性DNA疫苗已经被研究用于CHB的分子治疗。 而且，治疗或阻止CHB相关肝硬化或肝癌的分子策略也正在研究之中[5, 23]。 一种新的分子治疗方法是siRNA。 RNA干扰是一种序列特异性的基因沉默的细胞过程，小双股RNA靶向一个同源序列，通过细胞核酶使之裂解[24]。
大约22 nt的siRNA导入哺乳动物细胞，能够导致细胞mRNAs特异性地沉默，而没有由长双股RNA激活所诱导的非特异性的干扰素反应，这种方法已经在细胞培养中成功地用于HBV和HCV复制子RNA[25]。 siRNA分子可以显著降低病毒特异性蛋白表达和RNA合成，并且这些抗病毒作用非依赖于IFN。 siRNA以及传统的基因治疗，虽然是很有前途的治疗方法，但在基因传递、稳定性、毒性、抗性以及安全性等方面仍有很多问题有待解决。
3.3 免疫调节治疗 免疫调节治疗的目的是刺激宿主HBV-感染细胞的免疫反应而清除病毒感染。 IFNa和胸腺肽a[4-5]已经用于临床，本文强调其他对治疗CHB有用的免疫调节药物。 白介素-12(IL-12)与白介素-18(IL-18)由活化的巨噬细胞和树突状细胞分泌。 IL-12通过促进Th1细胞反应在调节免疫系统中发挥重要作用[26]。 在IL-12存在的情况下，IL-18能够作用于Th1细胞、NK细胞和树突状细胞，诱导IFNg的产生[26-27] 。
在HBV转基因鼠的研究中表明，IL-12可能通过局部诱导淋巴细胞分泌IFNg，IFNa/b和TNFa而发挥间接抗病毒作用，下调了肝内、外病毒的复制。 在应用IFNa治疗患者中的观察表明，在IFN-a应答者中，IL-12以及IL-2，IFN-g的水平明显高于无应答者[28]。 近，IL-12在CHB中的I/II 期研究表明，剂量0。25与0。5 mg/kg，治疗12 wk，血清HBV DNA显著降低，但是其总的抗病毒作用低于 IFNa或LMV。 研究表明，短期的IL-12治疗是安全的，副反应与 IFNa相似。 在转基因鼠的研究中，Kimura et al [27]表明IL-18通过IFNa、IFNa/b介导的非细胞病理过程，抑制了肝内HBV复制，这些结果也说明IL-18能协同IL-12抑制HBV复制，表明联合给予IL-18和IL-12对CHB是有治疗作用的。
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