乙型肝炎治疗的新靶点与新方法
这个RNA寡聚体转移至12 nt重复的DR2，开始合成正链DNA。 正链DNA从负链DNA的5’-末端延伸，出现了第3条链转换。 这由在负链DNA模板的一个短的富余片段所促进，这个片段与正链DNA 5’-末端的富余片段退火，因而使基因组环化[7]。 聚合酶蛋白对正链DNA合成的成熟前终止引起特征性的部分双链基因组。 含有部分dsDNA的HBV核粒或者循环回核，增加cccDNA的供应，或者在内质网和高尔基体进一步组装。 成熟的病毒粒通过组成型分泌途径从细胞中运出。
2 、宿主对CHB感染的反应
急、慢性HBV感染导致的肝脏疾病主要是由免疫反应介导，理解对HBV免疫反应的复杂性与多样性，具有免疫治疗意义。 HBV感染的动物模型例如HBV-感染猿、HBV转基因鼠的应用，对于研究免疫反应与肝脏疾病、病毒的控制与清除方面具有重要意义[8-9]，但是，动物模型的应用尚存在一定的局限性，尤其在HBV-转基因鼠模型中，缺乏cccDNA的产生与加工等关键的HBV复制事件。
HBV感染的过程受到免疫反应强烈程度的影响。 感染早期、固有的和调节性免疫反应对于HBV的清除是很关键的。 抗原提呈细胞，尤其是树突状细胞、自然杀伤(NK)细胞、自然杀伤T(NKT)细胞，在刺激CD4+辅助性T细胞、CD8+细胞毒性T细胞以控制肝内HBV复制中起着重要的作用。
根据所分泌细胞因子的不同，这些细胞可分为Th1与Th2细胞，诱导原发性细胞介导的免疫反应。 Th1细胞主要产生IL-2 ，Th2主要产生白介素-4(IL-4)、白介素-5(IL-5)和白介素-10(IL-10)，触发体液免疫反应以产生抗体。 当Th1、细胞毒T淋巴细胞(CTL)细胞都活化，并对病毒包膜、聚合酶、核心蛋白产生多特异性抗体，可达到对HBV的清除[10]。 主要活化Th2细胞以产生抗体的免疫反应可能会导致HBV感染的持续，因此，T细胞亚群的不一致性可能是导致新生儿与成人急性感染过程中，HBV持续存在的原因之一。
一般认为，HBV清除是通过CTL活化的穿孔素或Fas-依赖性途径的细胞因子介导的对HBV感染细胞的破坏，而现在有新的观点强调了细胞因子介导的非溶细胞性HBV 清除[9]: 在急性HBV感染的猿猴与HBV转基因鼠的研究中发现，细胞因子，主要是肿瘤坏死因子a(TNFa)，IFNg和IFNa/b，可以不必杀死肝细胞而抑制HBV复制; 在转基因鼠模型中诱导这些细胞因子，能够至少干扰HBV生命周期的两条途径: HBV RNA的转录后降解以及清除含有pgRNA的非成熟核粒，导致HBV核心蛋白的翻译后缺失[10]。
IFNa/b可能活化与dsRNA-依赖的蛋白激酶(PKR)和dsRNA-依赖的2’，5’-寡腺苷酸合成酶有关的两条细胞路径，对双链RNA蛋白激酶(PKR)的诱导可能导致HBV蛋白合成的抑制，而对2’，5’-寡腺苷酸合成酶的诱导活化了RNase L以降解HBV RNA。 IFNa/b和IFNg可诱导细胞基因的转录改变[11]。 但是，这些细胞因子诱导的作用于HBV复制的“分子抗病毒”的意义还不明确。
通过转基因鼠研究，逐渐阐明了HBV RNA转录后降解的基本分子基础[9]。 研究表明，在TNFa和IFN被诱导后的病毒RNA降解过程中，细胞蛋白-La蛋白，发挥着一定的作用。 在HBV中，这种蛋白特异地结合一个在病毒RNA内的位于转录后调节元件的茎-环结构5’-末端，可能介导HBV RNA的核移出。 近研究表明，La蛋白上的特异性HBV RNA结合点可能是潜在的抗病毒靶点。 目前，尚不了解在CHB患者中控制HBV复制的非溶细胞过程的免疫反应。 从临床应用角度，面对的挑战应该是建立免疫治疗方案，克服少数炎症细胞浸润或肝细胞坏死的T-细胞低反应性[12-13]，开拓非溶细胞的HBV从肝细胞中清除过程。
3、新治疗靶点
HBV生命周期表明，除了逆转录过程，多数病毒过程依赖于宿主细胞机制，其中重要的是cccDNA的产生与持续存在。 传统的病毒DNA合成抑制物例如核苷类似物能够阻止或降低cccDNA新分子的产生，但是，成功清除已存在的嗜肝cccDNA只能通过非细胞溶解的Th1免疫反应或通过免疫介导的细胞杀伤作用[14-15]。 另外，核苷类似物治疗CHB还能够(部分)恢复(特异性)免疫反应，这一点很重要，这对于介导宿主对感染的持久控制是必要的[16]。 总之，成功治疗CHB的重点是集中到抗病毒与免疫调节方法治疗两方面内容上。
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