2004年拉米夫定临床应用专家共识

    目前不能得到阿德福韦治疗的病人可参考以下方法处理：无失代偿性肝病基础病人：ALT<5×ULN、HBV DNA低于治疗前水平，可继续使用拉米夫定，并密切观察病情变化，加强保肝治疗。ALT<5×ULN、HBV DNA高于治疗前水平或持续不降，考虑拉米夫定对病毒的抑制作用下降，可停用拉米夫定或改用其他有效治疗。

    ALT继续升高达≥5×ULN、或伴有胆红素等生化指标异常，经拉米夫定继续治疗一段时间后仍无好转，建议改用或加用其他有效抗病毒治疗和支持治疗；也可在严密监测下停用拉米夫定，并连续至少每月1次随访，及时发现病毒耐药突变株和野生株的交替，一旦野生株占优势，且伴有ALT升高立即实施拉米夫定再治疗。

    有失代偿性肝病基础病人：一旦发生耐药突变和肝炎发作，应慎重处理，原则上应继续使用拉米夫定。如ALT≥5×ULN、或伴有胆红素等生物化学指标异常，出现肝硬化失代偿迹象者不应轻易停药，应采取积极保肝支持治疗，并密切观察病情变化。

    关于失代偿性肝硬化病人接受拉米夫定治疗发生耐药突变后出现病情加重，近已有使用阿德福韦治疗有效的报道。一项研究中，128例失代偿性肝硬化和196例肝移值后乙型肝炎复发病人发生拉米夫定耐药突变后加用阿德福韦治疗48周后，HBV DNA水平下降3-4log10，同时伴随ALT水平下降和Child-Pugh积分改善。因此，近更新的美国肝病学会《慢性乙型肝炎临床实践指南》指出，这类病人改用或加用阿德福韦治疗是疗效好的选择。

    8．停药-复发-再治疗：停药后复发是治疗慢性乙型肝炎的常见问题。经拉米夫定治疗如HBeAg仍阳性的病人停药后高，常出现HBV DNA和ALT等指标反跳；如治疗后HBeAg阴转或HBeAg血清转换则有较高的持续应答率。

    Schiff等总结拉米夫定Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中40例病人HBeAg血清转换后随访36.6个月(中位数)的患者持续应答率为77%，但亚洲报道的持续应答率则相对较低，为38%-73%；1年和2年的累计分别达38%和49%。治疗后HBeAg阴转、但未出现抗-HBe的患者高达50%。

    一般来说，复发时间常在停药后的前12个月之内(中位数4个月)。因此，经拉米夫定治疗后不同应答的病人均有一定比例的，复发病人的处理是临床不可回避的问题，应在停药后密切随访，对复发病人及早再治疗。

    文献报道，拉米夫定治疗有效的病人复发后再次拉米夫定治疗仍然有效。因此，对停药后复发的病人可使用拉米夫定再治疗，也可根据不同病情改用其他有效的治疗方法。建议对接受拉米夫定再治疗病人，加强治疗过程中的耐药突变病毒的监测。

    鉴于治疗后出现部分应答的HBeAg阳性患者和对于HBeAg阴性患者，拉米夫定的理想疗程尚未确定，长期治疗耐药突变发生率逐渐增高，所以，在长期使用拉米夫定治疗时应在有经验的医生指导下密切随访。对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，经拉米夫定治疗1年后HBeAg阴转、同时HBV DNA阴转和ALT复常、未出现抗-HBe，如继续治疗6个月，仍未出现抗-HBe阳转，原则上可继续治疗，但要权衡继续治疗病情改善和发生耐药突变的利弊。如果患者由于各种原因要求停药，应告知有停药复发的可能性，并须按要求密切随访，如有复发应接受再治疗。

    对于HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，经拉米夫定治疗2年后HBV DNA阴转和ALT复常，可继续治疗。如果患者由于各种原因要求停药，同样应告知有停药后复发的可能性，并须按要求密切随访，如有复发应及时接受再治疗。

    9．治疗期间耐药突变的发生、临床表现和处理：有研究报道，未经拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎病毒感染者血清中可检测到HBV的YMDD变异株，我国也有类似报道。这种自然存在的YMDD变异株的流行病学、与野生株的比例关系、致病性等均有待于进一步阐明。

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