2004年拉米夫定临床应用专家共识

    拉米夫定治疗期间，在药物选择压力下发生的HBV DNA聚合酶YMDD基序变异，则与耐药突变(resistant mutation)相关，其中99%表现为YVDD或YIDD变异(rtM204V/I，曾称M552V/I)。YMDD突变常伴随另一个位点突变(rtL180M，曾称L528M)，即在YMDD基序上游第24位的亮氨酸被蛋氨酸取代。一般来说，YMDD突变常发生在拉米夫定治疗6个月以后，并随继续治疗时间延长发生率逐渐增高。

    初次拉米夫定治疗1年时YMDD发生率为14%～32%，2年、3年、4年发生率分别为38%、49%、66%。近已观察到有些拉米夫定再治疗病人发生耐药突变的时间相对提前。已有研究证实，YMDD变异株复制活力较野生株低，停用拉米夫定后野生株很快恢复为优势株。未达血清转换病人发生耐药多在停药3-4个月后突变株逐渐减少，野生株恢复为优势株。治疗期间发生YMDD突变后病人临床表现形式多样。初表现为突破感染(breakthrough infection)，即血清HBV DNA水平下降或阴转后继续治疗时阳转或明显上升。部分病人可无临床症状、ALT正常，类似免疫耐受；也有部分病人出现肝炎发作(hepatitis flare)，ALT水平升高，可能由于突变株激发的免疫反应所致。

    对临床表现轻微的病人继续拉米夫定治疗大多数仍可获益。但也有少数病人，特别是肝脏储备下降的病人如肝硬化及肝功能失代偿者，在继续拉米夫定治疗时病情加重，应引起临床重视。病毒耐药突变与病情加重之间的因果关系尚未阐明。肝脏病变基础和肝功能的代偿能力可能是重要的影响因素，应进一步加强对临床表现及治疗的研究。

    出现耐药突变后伴有病情加重时，建议在加强综合治疗措施同时，采取积极有效的方法，如改用或联合阿德福韦治疗。体外实验证实，YMDD变异株对拉米夫定的耐药性增强，可能与其对拉米夫定亲和力下降有关，但这种实验室耐药并不一定等同于临床耐药。当检测出YMDD变异后继续拉米夫定治疗，部分病人病情仍可继续改善，可能与拉米夫定对残余野生病毒抑制有关。

    基础和临床研究已经证实，某些核苷类似物，如阿德福韦、恩替卡韦 (entacvir)等对YMDD变异株有抑制作用，临床治疗有效。

    对于拉米夫定治疗过程中发生耐药突变病人，当前欧洲肝病学会和美国肝病学会推荐的处理方法是：

    (1)如HBV DNA和ALT水平低于治疗前水平，则继续使用拉米夫定；
    (2)无肝硬化基础或免疫抑制患者可以中断拉米夫定治疗；
    (3)改用阿德福韦治疗或联合阿德福韦治疗。

    YMDD变异的检测方法较多，目前尚无推荐的标准方法，应以国家SFDA批准的为准。值得注意的是，使用拉米夫定治疗后发生的耐药突变常常突变株与野生株共生，尚无推荐的突变株定量检测方法，国外有的研究者以共生病毒中的YMDD突变株＞5%定义发生了耐药突变，国内尚未制定相应标准。

    由于YMDD突变株的载量不同或YMDD突变株在共生病毒中所占比例不同产生的对YMDD突变的界定差异，必然影响到YMDD突变发生后对治疗应答的判断。因此，对耐药突变的诊断，包括有无突变、突变株量的多少、所占比例的大小等，是当前核苷类似物治疗中迫切需要解决的问题。

    10．联合治疗：联合抗病毒治疗是当前研究的热点之一，其目标是提高持续应答率和预防或减少耐药突变。当前研究多的联合用药方案是拉米夫定联合干扰素、拉米夫定联合其他核苷类似物。

    目前国际上并无推荐临床使用的联合治疗方案，需进一步深入研究。一个联合治疗方案是否可行，不仅取决于疗效和安全性，还应根据药品费用高低、药物不良反应大小、有无药物相互作用、是否使用方便、患者依从性如何等诸多因素进行综合评价。

    近，EASL提出了在联合治疗中理想的用药3条标准，即口服吸收好、有良好安全性、有限的疗程，并指出目前能满足这些标准的药物就是核苷类似物。关于联合治疗应当强调有组织地遵照GCP的原则按照循证医学进行设计，操作和评估，以作出确切评价，为推荐临床实施提供依据。(万谟彬  整理)

    拉米夫定临床应用专家组(按姓氏笔划为序)：

    马亦林、万谟彬、王豪、王耀宗、王宇明、牛俊奇、邬祥惠、成军、刘克洲、任喜民、许家璋、乔光彦、陆志檬、陆玮伦、巫善明、张定凤、张玲霞、张树林、周霞秋、侯金林、姚光弼、姚集鲁、贾继东、徐道振、翁心华、斯崇文

 

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